[发明专利]用于治疗非酒精性脂肪肝疾病的DPP-IV抑制剂

说明书

本发明涉及用于治疗和/或预防非酒精性脂肪肝疾病(non-alcoholic fatty liver diseases，NAFLD)的具体DPP-4抑制剂，以及涉及这些DPP-4抑制剂在治疗和/或预防NAFLD和/或与其关联的或相关的疾病中的用途。本发明还涉及用于治疗和/或预防NAFLD的具体DPP-4抑制剂与其它活性物质的组合，以及涉及这些DPP-4抑制剂与其它活性物质的组合用于治疗和/或预防NAFLD的用途。本发明还包括用于治疗和/或预防非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的药物组合物，其包含如本文所定义的DPP-4抑制剂，任选地与一种或多种其它活性物质组合。

与代谢决定因子有关的且并非由酒精造成的脂肪肝疾病(NAFLD，非酒精性脂肪肝疾病)的范围由简单肝脏脂肪变性(hepatic steatosis)经炎症性脂肪性肝炎(NASH，非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis))扩展至肝纤维化和肝硬化，以及在某些情况下肝细胞癌。NASH为NAFLD的最严重形式，且近来数据表明NASH和NAFLD的患病率在17-33％之间(在美国)。因此，NASH和NAFLD作为临床上重要类型的慢性肝病出现在工业化国家(McCullough 2006)。目前人们试图用第一和第二靶理论来解释NAFLD和NASH的潜在病理生理学机理。肝脏脂肪变性主要由于肝外(例如，游离脂肪酸流入增加、胰岛素抵抗、禁食、低水平脂连素)或肝内(例如，分泌VLDL的能力降低、β-氧化减少)紊乱所致。第一靶导致肝脏脂肪变性，且易罹患和触发炎症性事件的第二靶。在此上下文中，讨论了活性氧(ROS)的水平增加和促炎细胞因子如TNF-a的水平升高可促进炎症。形成NASH和NAFLD的重要原因是肥胖和糖尿病个体的胰岛素抵抗。因此，目前的治疗方法集中在通过如TZD(噻唑烷二酮)或二甲双胍等胰岛素敏化剂的方式突破胰岛素抵抗的策略。使用吡格列酮(Promat 2004)或罗格列酮(Neuschwander 2003)以及二甲双胍(Zhou 2001)，由临床实验研究得出了一些令人鼓舞的结果。然而，TZD治疗方法伴有大幅度体重增加和脂肪再分布。另外，TZD还会引起液体潴留，且表明不能用于充血性心力衰竭患者。使用TZD长期治疗还伴有骨折风险增加。针对NASH和NAFLD的其它治疗方法相当保守，包括节食、锻炼和控制体重等。此外，NAFLD且特别是NASH还伴有内皮功能障碍风险和心血管风险增加，尤其在长期患病时。因此，尚存在对用于治疗NAFLD和NASH的新且有效药物的高度未满足需要和要求。

在Balaban等人最近在Annals of Hepatology(2007)中发表的文献中，集中论述了DPP-4表达在NASH患者中的作用，和DPP-4免疫染色强度与肝脏脂肪变性组织病理学等级的相关性，并因此提供在该适应症中使用DPP-4抑制剂的进一步证据。

酶DPP-4(也称为CD26)为丝氨酸蛋白酶，已知其可导致在N-末端具有脯氨酸或丙氨酸残基的许多蛋白质从其N-末端解离二肽。由于此特性，DPP-4抑制剂干扰生物活性肽(包括肽GLP-1)的血浆水平，且被认为是治疗糖尿病的颇具前景的药物。

例如，DPP-4抑制剂及其用途公开于WO 2002/068420、WO 2004/018467、WO 2004/018468、WO 2004/018469、WO 2004/041820、WO 2004/046148、WO 2005/051950、WO 2005/082906、WO 2005/063750、WO 2005/085246、WO 2006/027204、WO 2006/029769或WO 2007/014886；或WO 2004/050658、WO 2004/111051、WO 2005/058901或WO 2005/097798；或WO 2006/068163、WO 2007/071738或WO 2008/017670中；或在WO 2007/128721或WO 2007/128761。

作为其它DPP-4抑制剂，可提及以下化合物：

-西他列汀(Sitagliptin)(MK-0431)，其具有以下结构式A，其为(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮，也称为(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-胺，