[发明专利]特拉匹韦给药方案

说明书

本发明涉及特拉匹韦(telaprevir)联合peg-IFN和利巴韦林(RBV)在治疗HCV病人中的用途。尤其是，特拉匹韦联合peg-IFN和利巴韦林的特定给药方案的用途。

发明背景

丙型肝炎是丙型肝炎病毒引起的肝病，这种病毒发现于病人的血液中。HCV，在美国感染了340万人，是一种严重的公共健康问题，其通过直接接触被感染者的血液进行传播。虽然许多HCV感染的人可能不会具有症状，其他人可能会有例如黄疸，腹部疼痛，疲劳和发热的症状。与HCV感染有关的肝病负担正在增加，并且现有治疗典型地对少于半数的带基因1型HCV的病人有持续性的效果，基因1型HCV是这种病毒最常见的种类。

HCV病人的标准治疗由聚乙二醇化的干扰素(peg-IFN)和利巴韦林(RBV)的组合组成。在美国，多达250,000病人接受过至少一个疗程的peg-IFN和RBV的治疗但没有得到持续病毒学应答(SVR)。对基于干扰素的治疗无效的患者典型地没有或很少有可用的治疗选择，并有肝病迅速发展的风险。由于不成功的HCV治疗，4年后患肝功能衰竭、癌症或死亡的危险是23％，8年后是43％。再治疗试验显示，对前一疗程Peg-IFN/RBV无效的患者进行Peg-IFN/RBV再治疗的效果有限。

约70％的急性HCV感染将成为永久性感染。慢性HCV感染可以与严重肝脏疾病相关联，例如肝纤维化，肝硬化，和原发性肝细胞肝癌。HCV感染被认为是导致慢性肝脏疾病的最常见的感染，并是世界范围内死亡的主要原因。由HCV感染导致的死亡通常发生在初次感染后20年甚至更久，在美国估计HCV感染导致了每年约8000至10000的死亡。

最终的治疗目的是根除病毒，从而阻止HCV相关的并发症，包括但不限于代偿失调肝硬化和肝癌。患者获得持续病毒学应答(SVR；现定义为治疗完成24周后具有检测不到的血浆HCV RNA水平[＜10IU/mL])的可能性由于长效的聚乙二醇化干扰素(Peg-IFN)加上利巴韦林(RBV)治疗的应用得到了改善，慢性HCV基因1型患者的SVR比率范围为20至50％。

尽管近年来慢性HCV感染的治疗有了显著的进步，对现有抗病毒治疗未能取得SVR的患者仍然需要有效的治疗。目前，大部分接受慢性丙型肝炎治疗的患者的治疗都是以Peg-IFN/RBV作为初始治疗或者在初始治疗后没有响应作为再治疗(定义为最开始的3个月治疗后HCA RNA下降＜2-log或者没有获得病毒阴性或者治疗完成后复发)。已经证实，与复发的患者相反，给予用Peg-IFN/RBV治疗无效的患HCV基因1型的患者再治疗得到的响应率很低，特别是当这些患者对前次治疗是无反应者(定义为没有获得不能检测水平的患者)。越来越多的患者对Peg-IFN和RBV治疗无效，不管是作为他们的治疗的初始疗程，还是没有获得SVR后的再治疗。治疗无效的HCV感染患者比未抗病毒治疗的患者很可能是更年老者并有更长的疾病进程。晚期肝纤维化或肝硬化的患者(肝纤维化3或4期)更有可能发展成代偿失调的或末期肝功能衰竭，随后的生命周期为5-10年。由于治疗无效数目的不断增加，HCV感染导致的死亡率在2009至2019年之间预计将显著增加。在美国，估测232000个人有HCV基因1型感染(占HCV感染总人数的8％)，并对先期治疗无效。本领域需要对于HCV患者的改进的治疗。

欧洲最近批准了对之前用IFN alfa(聚乙二醇化或非聚乙二醇化)联合RBV或IFN alfa单一治疗无效的患者使用Peg-IFN alpha-2b/RBV，得到16-25％的SVR比率。同样Peg-IFN alfa-2a联合RBV也是被批准的治疗。在世界的许多地区，对于给予Peg-IFN/RBV治疗之后而没有获得SVR的患者目前还没有可利用的具有被证实的优越性的可替代治疗手段。

特拉匹韦是特异性针对丙型肝炎的抗病毒治疗(STAT-C)的新种类成员，并且是HCV NS3-4A蛋白酶可逆的，选择性的，共价的，紧密并慢速结合的抑制剂，这种蛋白酶在病毒复制中非常关键[WO 02/018369]。特拉匹韦具有结构式(1)

特拉匹韦是S构型的单一非对映异构体。在体内和体外，它能互变转变成R-非对映异构体从而形成2种形式的混合物。在体外，R-非对映异构体针对HCVNS3-4A蛋白酶的效力比特拉匹韦小，为约30分之一。特拉匹韦具有口服的生物利用度，因此可以制成片剂的形式口服施用。