[发明专利]用作药物活性酰胺制备中的中间体的1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸酯

说明书

本发明涉及一种制备1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸的方法，所述1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸在药物活性化合物制备中用作中间体。

在第一方面，本发明提供一种制备式(I’)的1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸酯衍生物的方法：

其包括使式(II)的环己烷羧酸酯衍生物与烷基化剂如1-卤-2-乙基丁烷或2-乙基-1-丁醇的磺酸酯在仲胺基锂的存在下反应：

其中R¹为(C₁-C₈)烷基或(C₃-C₈)环烷基(更优选(C₅-C₈)环烷基)(优选R¹为(C₁-C₆)烷基；更优选R¹为乙基、丙基、异丙基或叔丁基，最优选乙基、丙基或异丙基)。

仲胺基锂可从商业来源获得，或者通过使如以下所定义的仲胺与锂试剂如(C₁-C₆)烷基锂、(C₃-C₆)环烷基锂或苯基锂接触形成。优选仲胺基锂是二环己基胺基锂。

烷基化之后可以通过使用熟知的方法将酯解离，从而获得式(I)的1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸：

式(II)的化合物一般从商业来源获得或者容易地使用本领域技术人员熟知的方法制备(例如参见L.Goossen，A.Adv.Synth.Catal.2003，345，943和其中引用的参考文献)。例如，在添加甲苯磺酸后加热环己烷羧酸在过量式R¹OH的醇中的溶液，从而获得式(II)的化合物。还可将烷基卤化物R¹X添加到环己烷羧酸的碱金属盐在溶剂如醇(例如甲醇或乙醇)、醚类溶剂(例如THF)、乙腈、DMF或/和水中的溶液中。

式(I)的化合物可用作有价值的药物化合物合成中的中间体，如EP1,020,439中描述的药物化合物。

因此，在另一实施方案中，本发明提供一种包括以如下方案表示的合成步骤的方法：

其中X为I、Br、Cl或F且R⁴为C₁-C₈烷基。特别地，该方法包括使1-(2-乙基丁基)-环己烷羧酸(I)与卤化剂如PX₃、PX₅、SOX₂或氰尿酰卤反应，从而获得式(III)的酰卤。卤化步骤优选在三(C₁-C₅)烷基胺的存在下进行。此外，该方法包括使酰卤与双(2-氨基苯基)二硫化物反应从而使(2-氨基苯基)二硫化物的氨基酰化，用还原剂如三苯基膦、锌或硼氢化钠使氨基酰化的二硫化物产物还原从而得到硫醇产物，以及用R⁴C(O)X’使硫醇产物中的硫醇基酰化，其中X’为I、Br、Cl或F。

另外的步骤可例如根据描述于Shinkai等人，J.Med.Chem.43：3566-3572(2000)和WO 2007/051714中的步骤进行。

优选卤化剂选自亚硫酰氯、五氯化磷、三溴化磷和氰尿酰氟，最优选亚硫酰氯。最优选其中X为Cl的式(III)的酰卤。

在硫醇酰化步骤中，优选酰化剂为R⁴C(O)X’，其中X’为Cl。最优选R⁴为异丙基。

除非另有说明，在说明书和权利要求书中使用的下列术语具有如下含义：

术语“卤”是指氯、溴、碘或氟。

术语“卤化物”是指氯化物、溴化物、碘化物或氟化物。

“(C₁-C₈)烷基”是指支化或直链的烃链，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基或辛基。

“(C₃-C₈)环烷基”是指单个饱和碳环，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

“(C₁-C₆)烷基锂”理解为由锂原子取代的如上定义的(C₁-C₆)烷基链，如丁基锂、己基锂、仲丁基锂。