[发明专利]丙硫菌唑的结晶变体

说明书

发明领域

本发明涉及丙硫菌唑(prothioconazole)的新固体形式。

发明背景

丙硫菌唑，2-[(2RS)-2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟丙基]-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-硫酮，其结构显示于下文，其用作杀真菌剂以治疗受感染的农作物。其分子最早记载于US 5,789,430和相关专利公报中。丙硫菌唑的两种结晶形式(称为I型和II型)分别公开于US5,789,430和美国专利公布号No.2006/0106080中。这两个美国专利公布的内容通过引用并入本文。I型记载于’080公布中，其在室温下是亚稳态的；其中记载的II型在室温下是热力学稳定的。

丙硫菌唑结构记载于M.Jautelat et al，Pflanzenschultz-Nacbrichten Bayer，57/2004，2，145-162。

商业上重要的分子的不同晶型(包括无定形和结晶溶剂合物)通常具有不同的性质，其可用于不同的情况中。因此，例如结晶型通常比无定形稳定，使它们可用于该固体物质的长期保存，而无定形通常比结晶型更易溶解，这使得它们为某些目的而比结晶型在施药方面更有用。

化合物的晶型影响其理化性质，例如熔点、溶解度或溶出速度。因此有利地是，可以得到具有一定范围晶格能的晶型和由此而得的一定范围的理化性质的晶型，从而可例如使得治疗有效性(例如农业(例如植物治疗)、兽医或医学治疗)最佳化。因此在某些应用中，例如更稳定但溶解度更低的形式可能是有利的，而较高能量、更高溶解度的形式可在其它应用中提供不同的益处。

由于丙硫菌唑是一种杀微生物活性剂，非常期待获得具有溶解度和/或溶出速度改善的新形式。

与较低溶解度形式的结晶比较，这种新形式的丙硫菌唑可能需要较低的剂量、应用程度减少。这种新形式可具有特别的益处，特别是例如由于更高溶解度和溶出速度而产生的改进的击倒作用。

无定形固体通常的特征是较低的物理稳定性，有时伴有吸湿性行为、结块和其它这样的变化。此外，由于它的不稳定性，处理无定形粉末通常是困难的。许多这种行为是正常小粒度(典型地仅为数微米)的结果。因此有益地是能够影响无定形物质的粒度，以便针对不同性质和应用而使其最佳化。进一步地，获得具有相同高粒径的无定形是有益的。

结晶的固体化学不能预言有机溶剂是否可以掺入到该结晶中。可发生结晶溶剂化的方法亦是不可预测的。没有规律可用于预言化合物是否将以有机溶剂的溶剂化形式存在。

例如农业、兽医或医学上有用的化合物的溶剂化形式和无定形的新形式的发现可以提供改善产品性能特征的机会。其扩大了制剂学家能够用来设计例如具有靶向释放模式或其它期望性质的化合物的剂型的物质目录。当此目录通过有用化合物的新溶剂化晶型或无定形的发现而被扩大时，这显然是有利的。因此拥有丙硫菌唑的新溶剂化晶型或无定形以及其制备的有效方法是有益的。

发明概述

本发明涉及丙硫菌唑(prothioconozole)与二甲亚砜(DMSO)的结晶溶剂合物。

本发明还涉及制备丙硫菌唑与DMSO的结晶溶剂合物的方法，该方法包括使丙硫菌唑溶解于DMSO中；提供适用于丙硫菌唑DMSO溶剂合物结晶的条件；和分离所述溶剂合物的结晶。

本发明还涉及制备无定形丙硫菌唑的方法，该方法包括将结晶丙硫菌唑加热直到其熔化，再使该熔化的丙硫菌唑冷却，从而获得无定形丙硫菌唑。

本发明还涉及无定形丙硫菌唑。

本发明还涉及杀微生物组合物，其包含结晶丙硫菌唑DMSO溶剂合物以及一种或多种增容剂和/或表面活性剂。

此外，本发明涉及控制不需要的微生物的方法，该方法包括给该微生物或其栖息地之一或二者施用有效量的结晶丙硫菌唑DMSO溶剂合物。

此外，本发明涉及制备杀微生物组合物的方法，其包括使结晶丙硫菌唑DMSO溶剂合物与一种或多种增容剂和/或表面活性剂混合。

进一步地，本发明涉及杀微生物组合物，其包含无定形丙硫菌唑以及一种或多种增容剂和/或表面活性剂。

再进一步地，本发明涉及控制不需要的微生物的方法，该方法包括给该微生物或其栖息地之一或二者施用有效量的无定形丙硫菌唑。

此外，本发明涉及制备杀微生物组合物的方法，其包括使无定形丙硫菌唑与一种或多种增容剂和/或表面活性剂混合。

此外，用于兽医、医学或农业的如上文所述的本发明涉及杀微生物组合物。