[发明专利]具有CB1-拮抗活性的氟-取代3,4-二芳基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒(CARBOXAMIDINE)衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及药物和有机化学，并且提供了氟-取代-3，4-二芳基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲脒衍生物、中间体、制剂和方法。

背景

大麻素(CB)受体是内源性大麻素系统的一部分，该系统牵涉神经学病症、精神病学病症、心血管病症、胃肠病症、生殖病症和进食障碍病症以及癌症(De Petrocellis，2004；Di Marzo，2004，2008；Lambert，2005；Vandevoorde，2005)。

已描述了来自不同结构种类的CB₁受体拮抗剂(Lange，2004，2005^B；Barth，2005；Muccioli，2006；Hepworth，2006；2007)。此类化合物以及CB₁受体反激动剂(inverse agonist)据认为在治疗肥胖症和肥胖相关性心血管病症例如II型糖尿病以及几种其他病症(包括药瘾(drug addiction)、认知障碍、肝纤维化和炎性疾患)中具有治疗价值(Colombo，1998；Cooke，2006；Van Gaal，2005；Antel，2006；Le Foll，2005；Maldonado，2006；Castellano，2003；Wolff，2003；Teixeira-Clerc，2006；Sarnataro，2006；Lambert，2007；Costa，2007；Crozi，2007)。

Lange，2005^A中的化合物21            Lange，2005^A中的化合物(S)-(-)-24

WO 03/026648中公开的作为大麻素CB₁受体拮抗剂的实施例55和100是在结构上与本发明的化合物相关的3，4-二芳基-4，5-二氢-1H-吡唑衍生物。两种化合物(Lange，2005^A中的化合物21和(S)-(-)-24)对于人CB₁受体的亲和力经发现分别为152和58nM。

公开内容

本发明涉及式(I)的化合物：

或上述化合物的任一种的互变体、立体异构体、N-氧化物或药理学上可接受的盐，其中：

-n是1或2，

-当n＝1，R₁选自F或CF₃，其在哌啶环的3-或4-位上，

-当n＝2，R₁是F，其都在3-或4-位上，或一个在3位上，第二个在4位或5位上，

-R₂选自H或(C_1-3)-烷基，

-R₃选自H或甲基。

此类新型氟取代哌啶衍生物是人大麻素-CB₁受体的有效的和选择性的拮抗剂或反激动剂，其远比WO 03/026648中公开的相应的非氟化的化合物有效。

在一些实施方案中，本发明还涉及其中R₃是H并且其他符号具有与上面给出的意义相同的意义的式(I)的化合物。

其他实施方案提供了式(I)的化合物，其中R₂选自甲基和乙基，R₃是H并且其他符号具有上面给出的意义相同的意义。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中根据Cahn-Ingold-Prelog系统，4，5-二氢毗唑环的4位上的碳原子具有(S)-构型。

式(I)的化合物以及上述化合物的任一种的互变体、立体异构体、N-氧化物或药理学上可接受的盐是人大麻素-CB₁受体的有效的和选择性的拮抗剂或反激动剂。它们用于治疗牵涉大麻素神经传递或可通过操控此类受体来治疗的病症。例如用于肥胖症和肥胖相关性心血管病症例如II型糖尿病以及几种其他病症，包括药瘾、认知障碍、肝纤维化和炎性疾患中。

本发明的其他实施方案包括：

用于治疗例如可通过阻断人大麻素-CB₁受体来治疗的病症或状态的药物组合物，所述组合物包含式(I)的化合物和药学上可接受的载体；

治疗可通过阻断人大麻素-CB₁受体来治疗的病症或状态的方法，所述方法包括对需要此类治疗的哺乳动物施用式(I)的化合物；

用于治疗例如选自肥胖症和肥胖相关性心血管病症、药瘾、认知障碍、肝纤维化和炎性疾患的病症或状态的药物组合物；