[发明专利]作为烟碱型乙酰胆碱受体亚型α71的调节剂的吲哚衍生物

说明书

本发明涉及对α7烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)具有调节活性的新的吲哚衍生物。本发明也涉及所述衍生物在治疗由α7nAChR介导的疾病和病症中的用途。另外，本发明涉及包含所述衍生物的组合物及其制备方法。

神经递质乙酰胆碱(ACh)与胆碱能受体结合，使哺乳动物体内的离子通道开放。中枢神经系统(CNS)包括两种类型的ACh受体：毒蕈碱受体和nAChRs。nAChRs是包含五种亚单元的配体门控离子通道(综述参见Colquhon等，(1997)Advances in Pharmacology 39，191-220；Williams等，(1994)Drug News&Perspectives 7，205-223；Doherty等，(1995)Annual reports in Medicinal Chemistry 30，41-50)。nAChR基因家族可分为两组：编码β亚单位的那些基因和编码α亚单位的那些基因(综述参见Karlin&Akabas(1995)Neuron 15，1231-1244；Sargent(1993)Annu.Rev.Neurosci.16，403-443)。α亚单元中的三种α7、α8和α9当单独表达时能形成功能性受体以及形成同源寡聚受体。

研究表明神经元烟碱受体在调节神经传递、认知、感觉门控和焦虑中起重要的作用(Zarei等，Neuroscience 1999，88，755-764，Frazier等，J.Neurosci.1998，18，8228-8235，Radcliffe等，J.Neurosci.1998，18，7075-7083，Minana等，Neuropharmacology 1998，37，847-857，Albuquerque等，Toxicol.Lett.1998，102-103，211-218，Neubauer，等，Neurology 1998，51，1608-1612，Stevens等，Psychopharmacology 1998，136，320-327，Adler等，Schizophrenia Bull.1998，24，189-202.)；因此，人们对于将调节这些受体的化合物用于治疗CNS疾病具有兴趣。

α7受体在精神分裂症病因中所起作用的相关研究(Freedman等，Psychopharmacology(2004)，174(1)，54-64)证实，α7基因座和代表精神分裂症主要内在表型的感觉门控缺乏之间存在关联。患者的这些门控缺乏通过与α7作用具有药理学一致性的烟碱得到暂时缓解(reverse)。另外在动物模型中，前脑胆碱能传入损伤或α7受体的药理学阻断引发类似的感觉门控缺乏，其在α7受体表达减少的近交小鼠品系中也很明显。据报道，烟碱在受损伤动物和近交小鼠品系中使缺陷正常化，再次利用了与α7受体相匹配的药理学活性。已经有报道α7受体的药理学阻断损伤了啮齿动物的短期工作记忆，而受体活化提高了同一样本的效能，因此意味着α7受体为提高认知能力的靶点。

α7 nAChRs的特征在于它们的快速活化动力学和与其它亚型相比具有对Ca²⁺的高渗透性(Delbono等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1997，280，428-438.)，并且在与激动剂接触后显示出快速脱敏作用(Castro等，Neurosci.Lett.1993，164，137-140，Couturier等，Neuron 1990，5，847-856，Alkondon等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1994，271，494-506)。利用α7激动剂的治疗可引起很多问题，因为乙酰胆碱和烟碱在受体阻断和/或脱敏作用前都显示活化，因此利用激动剂进行的长期治疗可适当导致明显的拮抗作用。另外，激动剂已经显示出与受体的脱敏状态具有极高的亲和性(affinity)，因此可在受体活化阈值之下的浓度调节受体脱敏作用(Briggs和McKenna.Neuropharmacology 199837，1095-1102)。

利用正向的别构调节剂(PAM)进行治疗能克服这个问题。PAMs提高了通过内源或外源激动剂介导的α7 nAChRs的活性，而没有凭借自身(即没有激动剂)激活受体。已经报道了大量PAMs(Lightfoot等，Progress in medicinal chemistry 46：131-71，2008)。

根据第一方面，本发明提供了式(I)化合物或其盐：

其中