[发明专利]制备依泽替米贝的方法和含有其的组合物

权利要求书

1.由式I化合物制备式II的依泽替米贝(EZT)的方法，该方法包括通过催化氢化使OR保护基脱保护的步骤，其中催化剂是金属催化剂，其用量相对于用于脱保护反应的式I化合物的重量而言为0.7wt.-％或以下：

其中R指OH-保护基。

2.根据权利要求1的方法，其中R表示作为OH-保护基的苄基。

3.根据权利要求1或2的方法，其中所述金属催化剂是钯。

4.根据前述权利要求任一项的方法，其中金属催化剂负载在载体上，优选以相对于催化剂载体的总量而言最多5wt.-％的负载量负载到载体上。

5.根据前述权利要求任一项的方法，其中金属催化剂的用量为0.6wt.-％或更低、优选0.3wt.-％或更低、特别优选0.1wt.-％或更低，上述wt.-％量是分别相对于被保护的EZT化合物的重量而言的。

6.从4-(对羟基苯基)被保护的前体化合物得到(3R，4S)-1-(对氟苯基)-3-((3S)-3-(对氟苯基)-3-羟基丙基)-4-(对羟基苯基)-2-氮杂环丁酮(依泽替米贝[EZT])的方法，其中，在进行4-(对羟基苯基)的羟基的脱保护反应的步骤之后，该方法包括以下步骤：

(a)将反应产物溶于或萃取入乙酸乙酯中，和

(b)用水性盐溶液洗涤步骤(a)中得到的乙酸乙酯溶液。

7.根据权利要求6的方法，其中所述水性盐溶液是盐水。

8.根据权利要求6或7的方法，其中4-(对羟基苯基)的羟基的脱保护反应步骤通过权利要求1-5任一项的方法进行。

9.得到纯的(3R，4S)-1-(对氟苯基)-3-((3S)-3-(对氟苯基)-3-羟基丙基)-4-(对羟基苯基)-2-氮杂环丁酮(依泽替米贝[EZT])的方法，其中，将依泽替米贝(EZT)原料以低于0.1g/ml溶液的浓度溶于溶剂中，由该溶液进行结晶步骤。

10.根据权利要求9的方法，其中用于溶解EZT产物的溶剂是甲苯。

11.根据前述权利要求任一项的方法，其中最终获得的EZT产物通过含有相对于所得EZT产物的总重量而言0.2wt.-％以下、优选0.1wt.-％以下、更优选0.05wt.-％以下的式III化合物而基本上不含式III化合物：

12.(3R，4S)-1-(对氟苯基)-3-((3S)-3-(对氟苯基)-3-羟基丙基)-4-(对羟基苯基)-2-氮杂环丁酮(依泽替米贝，[EZT])，通过含有相对于所得EZT产物的总重量而言0.2wt.-％以下、优选0.1wt.-％以下、更优选0.05wt.-％以下的式III化合物而基本上不含式III化合物：

13.(3R，4S)-1-(对氟苯基)-3-((3S)-3-(对氟苯基)-3-羟基丙基)-4-(对羟基苯基)-2-氮杂环丁酮(依泽替米贝，[EZT])，就不能被¹H-和¹³C-NMR以及HPLC检测到而言而完全不合式III化合物：

14.包含(3R，4S)-1-(对氟苯基)-3-((3S)-3-(对氟苯基)-3-羟基丙基)-4-(对羟基苯基)-2-氮杂环丁酮(依泽替米贝，[EZT])和可药用载体和/或赋形剂的药物组合物，其中被配制成药物组合物的依泽替米贝通过含有相对于所得EZT产物的总重量而言0.2wt.-％以下的式III化合物而基本上不含式III化合物，其中优选依泽替米贝就不能被¹H-和¹³C-NMR检测到而言而完全不含式HI化合物：

15.根据权利要求14的药物组合物，其中被配制成药物组合物的依泽替米贝通过权利要求1-11任一项所定义的方法得到。