[发明专利]制备依泽替米贝的方法和含有其的组合物

说明书

发明领域

本发明涉及生产或制备纯形式的依泽替米贝(下文中有时缩写为EZT)的方法，并且涉及格外纯的依泽替米贝(EZT)以及含有其和可药用载体和/或赋形剂的药物组合物。

发明背景

依泽替米贝(ETZ)，在化学上定义为(3R，4S)-1-(对氟苯基)-3-((3S)-3-(对氟苯基)-3-羟基丙基)-4-(对羟基苯基)-2-氮杂环丁酮，已知是有用的药物，特别是用作降血胆固醇药、降高血脂药[尤其是肠内胆固醇吸收抑制剂]、抗血脂药和抗代谢药。

在依泽替米贝合成中，EZT的4-(对羟基苯基)结构部分的羟基的脱保护通常是合成途径中的最后步骤。通过除去OH-保护基的脱保护是公知的有机反应，通常通过催化氢化使用适宜的催化剂和氢源进行。例如EP720599A、WO 2004/99132A2和US 2007/0049748A1公开了合成途径和脱保护步骤。

本发明的目的是：提供用于制备依泽替米贝(EZT)的改进方法，使纯的和优选是格外纯的依泽替米贝(EZT)变得可行，以及使这种格外纯的EZT能够用作用于获得更安全的包含EZT的药物组合物的起始化合物。

发明概述

第一方面，本发明提供了由式I化合物制备式II的依泽替米贝(EZT)的方法，该方法包括通过催化氢化使OR保护基脱保护的步骤，其中金属催化剂以相对于用于脱保护反应的式I化合物的重量而言0.7wt.-％或以下的量进行使用：

其中R指OH-保护基。

根据另一方面，本发明提供了从4-(对羟基苯基)被保护的前体化合物得到(3R，4S)-1-(对氟苯基)-3-((3S)-3-(对氟苯基)-3-羟基丙基)-4-(对羟基苯基)-2-氮杂环丁酮(依泽替米贝[EZT])的方法，其中，在进行4-(对羟基苯基)的羟基脱保护反应的步骤之后，该方法包括以下步骤：

(a)将反应产物溶于或萃取入乙酸乙酯中，和

(b)用水性盐溶液洗涤步骤(a)中得到的乙酸乙酯溶液。

根据又一个方面，本发明提供了得到纯的(3R，4S)-1-(对氟苯基)-3-((3S)-3-(对氟苯基)-3-羟基丙基)-4-(对羟基苯基)-2-氮杂环丁酮(依泽替米贝[EZT])的方法，其中，将依泽替米贝(EZT)原料以低于0.1g/ml溶液的浓度溶于溶剂中，由该溶液进行结晶步骤。

组合地遵守本发明的方法的前述各方面的条件使获得迄今未得到的、基本上不含且甚至是完全不含式III化合物的格外纯的依泽替米贝(EZT)变得可行：

因此，本发明使得能够将基本上不含、优选完全不含式III化合物的格外纯的依泽替米贝用作起始化合物与至少一种可药物载体和/或赋形剂一起被配制成药物组合物。更有利的是，EZT活性成分是这样的成分：其已经进行了如本发明的方法的上述第一至三方面中所定义的脱保护反应、萃取入乙酸乙酯及用水性盐溶液洗涤和结晶的所有操作方法。

本文所用的术语“基本上不含”指相对于所得EZT产物的总重量而言低于0.2wt.-％、优选低于0.1wt.-％、优选低于0.05wt.-％的式III化合物。术语“完全不含”指低于采用¹H-或¹³C-NMR方法的检测限。

附图简述

图1A以示意图显示了在没有反应条件的适当控制下具有式I的EZT的4-(对羟基苯基)被保护的前体化合物的催化氢化反应示意图，其中，除了预期的式II产物EZT外，还不可避免地产生了显著量的式III杂质EZT-FAM，而

图1B以示意图显示了在反应条件的适当控制下具有式I的EZT的4-(对羟基苯基)被保护的前体化合物的相应的催化氢化反应示意图，其中，式III杂质EZT-FAM被避免或最少化，而预期的式II产物EZT的收率被显著增加。

优选实施方案的描述