[发明专利]作为趋化因子受体活性的调节剂的哌啶衍生物

说明书

技术领域

本发明大体上涉及趋化因子受体活性的哌啶调节剂，含有所述调节剂的药物组合物，以及使用所述调节剂作为药物来治疗和预防炎性疾病(inflammatory disease)、变应性疾病(allergic disease)和自身免疫性疾病(autoimmune disease)且特别是类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)与移植排斥(transplant rejection)的方法。

背景技术

趋化因子是分子量为6-15kDa的趋化性细胞因子，很多种细胞释放所述趋化因子以在其它细胞类型中吸引并活化单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞与B淋巴细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞及嗜中性细胞。有两种主要类别的趋化因子即CXC与CC，这取决于氨基酸序列中的最初两个半胱氨酸是被单一氨基酸分隔(CXC)还是相邻(CC)。CXC趋化因子，诸如白细胞介素-8(IL-8)、嗜中性细胞活化蛋白-2(NAP-2)及黑色素瘤生长刺激活性蛋白(MGSA)，主要对嗜中性细胞与T淋巴细胞具有趋化性，而CC趋化因子，诸如RANTES、MIP-1α、MIP-1β、单核细胞趋化蛋白(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4及MCP-5)及嗜酸性细胞活化趋化因子(eotaxin)(嗜酸性细胞活化趋化因子-1与嗜酸性细胞活化趋化因子-2)，在其它细胞类型中对巨噬细胞、T淋巴细胞、嗜酸性细胞、树突细胞及嗜碱性细胞具有趋化性。

趋化因子与归属于与G蛋白偶联的具有七个跨膜结构域的蛋白质家族的特异性细胞表面受体(称为″趋化因子受体″)结合。当结合它们的相关配体时，趋化因子受体通过所结合的三聚G蛋白来转导胞内信号，这除其它响应外还导致胞内钙浓度快速增加，细胞形状发生变化，增加细胞粘连分子表达，引起脱粒(degranulation)，及促进细胞迁移。有至少十种人趋化因子受体与CC趋化因子结合或者响应于CC趋化因子，其具有下列特征模式：CCR-1(或者″CKR-1″或者″CC-CKR-1″)[MIP-1α、MCP-3、MCP-4、RANTES]；CCR-2A与CCR-2B(或者″CKR-2A″/″CKR-2B″或者″CC-CKR-2A″/″CC-CKR-2B″)[MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MCP-5]；CCR-3(或者″CKR-3″或者″CC-CKR-3″)[嗜酸性细胞活化趋化因子-1、嗜酸性细胞活化趋化因子-2、RANTES、MCP-3、MCP-4]；CCR-4(或者″CKR-4″或者″CC-CKR-4″)[TARC、MDC]；CCR-5(或者″CKR-5″或者″CC-CKR-5″)[MIP-1α、RANTES、MIP-1β]；CCR-6(或者″CKR-6″或者″CC-CKR-6″)[LARC]；CCR-7(或者″CKR-7″或者″CC-CKR-7″)[ELC]；CCR-8(或者″CKR-8″或者″CC-CKR-8″)[I-309]；CCR-10(或者″CKR-10″或者″CC-CKR-10″)[MCP-1、MCP-3]；及CCR-11[MCP-1、MCP-2及MCP-4]。

除哺乳动物趋化因子受体外，已证实哺乳动物巨细胞病毒、疱疹病毒及痘病毒在受感染的细胞中表达具有趋化因子受体结合性质的蛋白质。人CC趋化因子，诸如RANTES与MCP-3，可导致经由病毒所编码的这些受体而发生快速钙动员。就感染而言，可通过破坏正常免疫系统对感染的监督及响应来允许受体表达。此外，就微生物(例如人类免疫缺陷病毒(HIV))感染哺乳动物细胞而言，人趋化因子受体，诸如CXCR4、CCR2、CCR3、CCR5及CCR8，可作为共受体。

已表明趋化因子及它们的相关受体是炎性障碍、感染性障碍及免疫调节性障碍与疾病的重要介质，这些障碍与疾病包括哮喘与变应性疾病及自身免疫性病理诸如类风湿性关节炎与动脉粥样硬化(参见Carter，P.H.，Current Opinion in Chemical Biology 2002，6，510；Trivedi等，Ann.ReportsMed.Chem.2000，35，191；Saunders等，Drug Disc.Today 1999，4，80；Premack等，Nature Medicine 1996，2，1174)。例如，趋化因子巨噬细胞炎性蛋白-1(MIP-1α)及其受体CC趋化因子受体1(CCR-1)就吸引淋巴细胞至发炎位置及随后活化这些细胞而言发挥重要作用。当趋化因子MIP-1α与CCR-1结合时，其诱导胞内钙浓度快速增加，增加细胞粘连分子表达，引起细胞脱粒，及促进淋巴细胞迁移。