[发明专利]作为血小板减少剂的取代的喹唑啉

说明书

技术领域

本发明涉及发现选择性血小板减少剂阿那格雷(anagrelide)的3-和5-取代的类似物，其具有降低的心血管副作用潜在性，因此应该在骨髓增生性疾病的治疗中带来改善的患者顺应性和安全性。更具体地，本发明涉及某些咪唑并喹唑啉衍生物，其具有在人中作为血小板减少剂的功用。本发明的化合物通过抑制巨核细胞生成(megakaryocytopoeisis)、并因此抑制血小板的形成而发挥作用。

背景技术

盐酸阿那格雷是新型口服咪唑并喹唑啉，其在人类中选择性减少血小板计数，并且在治疗骨髓增生性疾病(MPD)中用于该目的，所述骨髓增生性疾病(MPD)例如为原发性血小板增多症(ET)，其中增加的血小板计数可使患者处于增加的血栓风险中。阿那格雷，6，7-二氯-1，5-二氢咪唑并[2，1-b]-喹唑啉-2(3H)-酮的化学结构在下式中以盐酸一水合物示出：

盐酸阿那格雷的制备参照美国专利No.3,932,407；RE31,617和4,146,718。

阿那格雷是独特的、高选择性血小板减少剂。人巨核细胞生成的体外研究表明，阿那格雷在体内的血小板减少活性主要源自对于巨核细胞成熟的抑制作用。阿那格雷以剂量-依赖性方式抑制TPO-诱导的巨核细胞生成，估计的IC₅₀为～26nM，这表明其是高效药剂。阿那格雷并不影响由促红细胞生成素或粒细胞-巨噬细胞集落-刺激因子刺激的红细胞或粒单核细胞分化，这证实了该化合物对巨核细胞谱系的选择性。

该药物在美国和欧洲都可获得，在骨髓增生性疾病(例如原发性血小板增多症)的治疗中证明了该药物具有显著的临床价值。已表明，阿那格雷在患有继发于骨髓增生性病症的血小板增多症的患者中对于减少和维持血小板计数接近或在生理范围内是有效的和选择性的。到定义为血小板计数≤600×10⁹/L的完全响应的时间为4至12周。在大多数患者中，可以以1至3mg/天的剂量减少和维持血小板计数。

在早期志愿者试验中，除了头疼之外，最频繁报道的副作用AE是心悸、体位性头晕和恶心。在患者研究的过程中，最频繁报道的药物相关性AE是头疼、心悸、水肿/流体潴留、恶心/呕吐、腹泻、眩晕和腹痛。这些作用都可能起因于和阿那格雷有关的继发性心血管药理学，其源自阿那格雷对人磷酸二酯酶III(PDE III)的抑制作用。阿那格雷是有效的PDE III抑制剂，其IC₅₀值是～29nM(对照经典PDE III抑制剂米力农(milrinone)，其IC₅₀＝170-350nM)。心肌PDE III的抑制导致正性肌力作用(增加心脏的收缩力)、增加的变时作用(增加心率)和外周血管扩张。这种抑制的这些心血管表现通常见于经典的正性肌力药，米力农和依诺昔酮(enoximone)，并且在充血性心力衰竭的短期急性治疗中被利用。然而，在所谓沉默疾病(即无症状的)例如ET的治疗中，与阿那格雷有关的心悸和心动过速的心血管副作用限制了其功用，并且相当大比例的患者-报道为25至50％-在长期治疗的过程中无法耐受该药物。

阿那格雷的PDE III抑制性能和其血小板减少性抗巨核细胞作用明显不同。实际上，研究已经表明在阿那格雷和其主要药理活性代谢物3-羟基阿那格雷(3-OH阿那格雷或3-HA，以前称为SPD604或BCH24426)作为PDE III抑制剂的效力和抗巨核细胞作用之间没有关联。出人意料地发现后者作为PDE III抑制剂的效力比阿那格雷高40多倍。然而对于巨核细胞生成的抑制(以及因此的血小板减少潜力)，它不比母体药物更有效。阿那格雷的活性代谢物3-HA在体内存在的量大大超过母体药物，典型的暴露大2-3倍。因此，暗示地，3-OH阿那格雷可能是该药物的药理作用的主要贡献因素。

除了和PDE III抑制有关的不良心血管作用，因而产生的cAMP增加能够产生抗聚集效应。尽管初期该性能可在倾向于有更大血栓性风险的原发性血小板增多症患者中表现为有益的，但是过度的这种抗血小板作用可能导致出血后果，并且总的来说可能不是期望的。实际上，偶尔在使用阿那格雷治疗的ET患者中观察到的出血事件可归因于下列效应的联合：主要由3-OH阿那格雷引起的抗聚集效应，和通过与经常伴随给药的阿斯匹林的协同相互作用的复合而引起的血小板过度减少。(在一些ET患者中，已显示3-OH阿那格雷的血浆浓度可能超过抑制血小板凝集的体外IC₅₀值3倍)。