[发明专利]口服生物利用度提高的非诺贝特制剂

说明书

技术领域

本发明涉及新的口服生物利用度提高的非诺贝特制剂，其生产方法以及包含该制剂的剂型。

背景技术

非诺贝特或2-[4-(4-氯苯甲酰)苯氧基]-2-甲基丙酸1-甲基乙基酯属于被称为贝特类的调脂剂，其用于降低高甘油三酯血症患者体内升高的血清甘油三酯水平以及高胆固醇血症和混合型血脂异常患者体内的胆固醇及LDL-C水平。

在物理性质上，非诺贝特为白色固体，几乎不溶于水。口服给药时，其吸收并代谢成血浆消除半衰期为约20小时的活性物质非诺贝酸。众所周知，水溶性差限制了非诺贝特的溶出，进而也限制了其在胃肠道的吸收。尽管溶解性差，但有报道称，非诺贝特在“进食状态”下给药时吸收良好，而在“禁食状态”下给药时则较差。在改善非诺贝特的溶解度和生物利用度方面，人们已经做过很多尝试，例如，与非诺贝特一起使用表面活性剂和表面稳定剂，并通过复杂的生产方法，如微粉化和喷雾干燥，以减小非诺贝特的有效平均粒度。还尝试过将非诺贝特溶解在如有机溶剂、油性材料和甘油三酯的剂中，以增加溶解度。为此目的，对不同的亲水和疏水剂进行了评价。

例如，PCT申请No.2006107411公开了其中贝特类与PEG和泊洛沙姆407紧密联合的贝特组合物。美国专利No.5545628要求非诺贝特与聚乙二醇化(polyglycolized)甘油酯一起。美国专利No.6,814,977公开了将非诺贝特溶解在脂肪酸的中链甘油酯中。美国专利No.6,719,999公开了将非诺贝特溶解在甘油、丙二醇或异山梨醇二甲醚中，美国专利No.5,827,536公开了将非诺贝特溶解在二乙二醇单乙醚中。

美国专利No.6294192公开了适用于任何疏水治疗剂的胶囊剂型，该剂型具有包含至少一种亲水表面活性剂和至少一种HLB值小于约10的疏水表面活性剂的载体系统。该载体系统含有表面活性剂的量使得用水稀释时可以获得澄清的水分散体。为此目的，亲水表面活性剂的量必须显著高于疏水表面活性剂。如其说明书中所述，疏水表面活性剂少于亲水表面活性剂的约200重量％，优选为亲水表面活性剂的约10-60重量％。

近来的产品中，一种采用到目前为止最低有效剂量的非诺贝特的产品是由Lifecycle Pharma以商品名Fenoglide在美国上市的片剂组合物。该产品有40mg和120mg两种剂量。Lifecycle Pharma的美国专利申请No.20070026062描述了包含贝特类的固体分散体或固溶体的固体剂型。该组合物含有固体形式的贝特类。其制备是通过例如喷雾干燥、受控团聚、冷冻干燥、涂敷在载体颗粒上以及其它溶剂去除方法的技术进行，其中载体通常为必须通过例如熔化的方法变成液体形式的固体。

因此，尽管已经在提高非诺贝特的溶解度方面做出了很多努力，但这些努力很少转化为令人满意的产品。开发出改善其溶解度、并证明其具有优于市场上可以买到的产品的生物利用度、同时使用最少量的赋形剂并且易于生产的非诺贝特制剂是有利的。同样，在对象进食和禁食状态下有效性相似并从而可以无关乎饮食而用药的非诺贝特制剂也是有利的。

此外，还考察了与其它常用于预防和治疗疾病如高脂血症、动脉粥样硬化、高胆固醇血症及相关病症的心血管药剂组合的非诺贝特的活性。例如，文献已经公开了非诺贝特与抗高脂血症剂如他汀类和固醇吸收抑制剂(例如，依泽替米贝)；胆固醇酯转移蛋白抑制剂，如Torcetrapib；苯醌，如辅酶Q10等的组合。非诺贝特与抗脂血症剂如HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)的组合可以在降低胆固醇水平方面产生协同效应，并且该组合物可以用来治疗例如血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症的疾病和其它相关疾病。因此，如果本发明的制剂能够进一步包含附加活性剂，如抗高脂血症剂，如他汀类，并且能够提供所述药剂的充分递送以在体内产生有效治疗水平，将是有利的。

发明概述

本发明的发明人发现了令人惊讶地表现出具有出乎意料的生物利用度提高同时生产和设计极其简单的非诺贝特制剂。该制剂还在减少甚至消除食物对非诺贝特的影响方面显示出有希望的结果。此外，本制剂的出乎意料的优越生物利用度可以转化成在较低剂量下有效的制剂，从而还可以改善副作用方面。

因此，本发明提供了包含溶解在亲脂表面活性中的非诺贝特的制剂。优选地，其还包含另一种性质上亲水的表面活性剂，且亲脂和亲水表面活性剂的重量比为1∶2-2∶1。

本发明的一方面还涉及生产口服生物利用度提高的非诺贝特制剂的方法，包括将非诺贝特溶解在亲脂表面活性剂中，任选地加入亲水表面活性剂并混合，得到澄清或略微混浊的溶液。