[发明专利]诱导褐色脂肪形成的方法和组合物

说明书

联邦资助的研究或开发

美国政府对与国立卫生研究院授予的基金No.R01 DK077097相关的本申请享有部分权利。

技术领域

本公开文本涉及治疗肥胖症以及体重相关疾病和病患的方法和组合物。更具体地说，本公开提供了调节(例如提高)细胞或细胞群中褐色脂肪组织的脂肪形成(adipogenesis)的方法和组合物、以及鉴定能够分化为褐色脂肪组织细胞系或者向该细胞系分化的细胞的方法。

背景

肥胖症由于其直接或间接在诸如糖尿病、心脏病和癌症等其他疾病的发展和发病机理中的作用而成为了主要的全球性健康问题。肥胖症的发生是当能量的摄入超过能量的消耗，通常与脂肪细胞或脂肪组织的异常积累相关。

脂肪组织，与肌肉和骨骼一样，来源于中胚层，含有有丝分裂小室(mitotic compartment)，允许白色脂肪细胞(又称为白色脂肪组织(white adipose tissue，WAT)细胞)和/或褐色脂肪细胞(又称为褐色脂肪组织(brown adipose tissue，BAT)细胞)的生长和分化。BAT和WAT细胞均由间充质干细胞产生，这些间充质干细胞在受到适当的发育指示引发时定型为脂肪细胞系，并被命名为前脂肪细胞。前脂肪细胞含有WAT和BAT前体细胞或者能够分化为BAT或WAT细胞的祖细胞。

最近，在褐色脂肪前体细胞，而未在白色脂肪前体细胞中鉴定到肌原基因表达特征(Timmons et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，104：4401-4406，2007)，这表明BAT前体细胞与WAT前体细胞不同并且能够区分开。此外，发现褐色脂肪细胞储存散布在小鼠，特别是肥胖症抗性株小鼠的后肢肌肉束之间(Almind et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，104：2366-2371，2007)，表明骨骼肌可能含有能够分化为BAT细胞或者向BAT细胞分化的祖细胞。

WAT组织是主要的储存甘油三酯和释放脂肪酸的部位。WAT可见于皮下，它提供绝热、缓冲撞击和震动以及能量储备。一般体态的人具有大概200到400亿WAT细胞。肥胖人含有的WAT可能比一般体态的人多10倍。

BAT细胞含有丰富的大线粒体(Nedergaard et al.，in Brown Adipose Tissue，Trayhurn and Nicholls，Eds.(Edward Arnold，Baltimore，1986))，这些线粒体作为氧化磷酸化、中间代谢、适应性产热、产生活性氧以及细胞凋亡的中心部位。在BAT中，长久以来已知道线粒体生物合成伴随着褐色脂肪细胞分化。过去10年，越来越多的证据表明线粒体完整性的改变是造成许多人类疾病(包括肥胖症、糖尿病、癌症、神经退行性变)以及衰老的原因(Duchen，Diabetes 53(Suppl 1)：S96-102(2004)；Taylor and Turnbull，Nat.Rev.Genet.6：389-402(2005)；Lowell and Shulman，Science 307：384-387(2005))。

BAT经由解偶联蛋白-1(UCP-1)的表达参与产热能量消耗。BAT-依赖性能量消耗用于在寒冷时保持体温和/或waste food energy。因此，有缺陷的或者不足的BAT经常与肥胖症关联。小鼠中切除BAT导致了严重肥胖症，通常还伴有胰岛素抗性、高血糖症、高脂血症和高胆固醇血症，这一观察强调出BAT对整体能量稳态的重要性(Lowell at al.，Nature 366(6457)：740-2(1993)；Hamann et al.，Diabetes.44(11)：1266-73(1995)；Hamann et al.，Endocrinology 137(1)：21-9(1996)。

发明概述

本文至少部分基于这样的发现，即用一或多种骨形态发生蛋白(BMP)处理过的干细胞抗原-1阳性(Sca-1+)祖细胞分化为真正的BAT细胞或者向该细胞分化。这些BAT细胞是真正的BAT细胞，它们具有通过打开BAT细胞产热程序而对儿荼酚胺刺激产生应答的能力。