[发明专利]用于治疗癌症的c-Met的拮抗剂和氨基杂芳基化合物的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及含有特别是作为药物的c-Met的抗体拮抗剂和氨基杂芳基化合物的组合物。本发明还含有作为同时使用、单独或顺序使用的组合制品的含有所述抗c-Met抗体和所述氨基杂芳基化合物的药物组合物。本发明涉及本发明的组合物在治疗哺乳动物癌症中的用途。

背景技术

c-Met是还包括RON和SEA的RTK亚家族的原型成员。c-Met RTK家族在结构上与其它的RTK家族不同，并且是唯一已知的肝细胞生长因子(HGF)，也称为离散因子(scater factor，SF)的高亲和受体[D.P.Bottaro等人，Science 1991，251：802-804；L.Naldini等人，Eur.Mol.Biol.Org.J.1991，10：2867-2878]。c-Met和HGF广泛表达在各种组织中，且其表达在正常情况下分别限于上皮细胞和间充质来源的细胞[M.F.DiRenzo等人，Oncogene 1991，6：1997-2003；E.Sonnenberg等人，J.Cell.Biol.1993，123：223-235]。两者是哺乳动物的正常发育所需的，且已经显示其在细胞迁移、形态发生分化和三维管状结构的组织化以及生长和血管发生中特别重要[F.Baldt等人，Nature 1995，376：768-771；C.Schmidt等人，Nature.1995：373：699-702；Tsarfaty等人，Science 1994，263：98-101]。虽然已经显示c-Met和HGF的受控的调控在哺乳动物发育、组织维持和修复中是重要的[Nagayama T，Nagayama M，Kohara S，Kamiguchi H，Shibuya M，Katoh Y，Itoh J，Shinohara Y.，Brain Res.2004，5；999(2)：155-66；Tahara Y，Ido A，Yamamoto S，Miyata Y，Uto H，Hori T，Hayashi K，Tsubouchi H.，J Pharmacol Exp Ther.2003，307(1)：146-51]，其失调牵涉到癌症的进展。

通过不适当的c-Met激活驱动的异常信号传导是人类癌症中观察到的最常见的改变之一，且在肿瘤发生和转移中发挥关键作用[Birchmeier等人，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2003，4：915-925；L.Trusolino和Comoglio P.M.，Nat Rev.Cancer.2002，2(4)：289-300]。

c-Met的激活可以由各种机制引起，包括i)配体结合，ii)导致自发的不依赖配体的二聚化的受体过表达，或iii)主要发生在c-Met的细胞内结构域中并引起c-Met增加的和持续的磷酸化或组成型受体激活的突变[J.G.Christensen，Burrows J.和Salgia R.，Cancer Letters.2005，226：1-26]。