[发明专利]制备用于合成2’-氰基-2’-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶的中间体

说明书

本发明涉及在合成2′-氰基-2′-脱氧-N⁴-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(其为在治疗上有用于治疗和/或预防癌症的嘧啶核苷)中有用的中间体的制备。具体地，本发明提供用于制备2′-氰基-2′-脱氧-N⁴-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶的改进方法。

发明背景

现有技术中已经充分公开了嘧啶核苷在治疗增生性疾病中的治疗用途。例如，可市购获得的嘧啶系列抗肿瘤剂包括5-氟尿嘧啶(Duschinsky，R.，等人，J.Am.Chem.Soc.，79，4559(1957))、替加氟(Hiller，SA.，等人，Dokl.Akad.Nauk USSR，176，332(1967))、优福定(Fujii，S.，等人，Gann，69，763(1978))、卡莫氟(Hoshi，A.，等人，Gann，67，725(1976))、去氧氟尿苷(Doxyfluridine)(Cook，A.F.，等人，J.Med.Chem.，22，1330(1979))、阿糖胞苷(Evance，J.S.，等人，Proc.Soc.Exp.Bio.Med.，106.350(1961))、安西他滨(Ancytabine)(Hoshi，A.，等人，Gann，63，353，(1972))和依诺他滨(Enocytabine)(Aoshima，M.，等人，Cancer Res.，36，2726(1976))。

EP 536936(Sankyo Company Limited)公开了多种1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶的2′-氰基-2′-脱氧-衍生物，其已经显示出有价值的抗肿瘤活性。在EP 536936中公开的一个具体化合物为2′-氰基-2′-脱氧-N⁴-棕榈酰基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(此后称为“682”或“CYC682”)；该化合物目前正处于进一步研究中。

CYC682，也已知为1-(2-C-氰基-2-二氧基-β-D-阿拉伯-戊呋喃糖基)-N⁴-棕榈酰基胞嘧啶(1-(2-C-cyano-2-dioxy-β-D-arabino-pentofuranosyl)-N⁴-palmitoyl cytosine，(Hanaoka，K.，等人，Int.J.Cancer，1999：82：226-236；Donehower R，等人，Proc Am Soc Clin Oncol，2000：abstract 764；Burch，PA，等人，Proc Am Soc Clin Oncol，2001：abstract 364)，其为口服给药的核苷CNDAC(1-(2-C-氰基-2-脱氧-β-D-阿拉伯-戊呋喃糖基)-胞嘧啶)的新的2’-脱氧胞苷酸抗代谢前药。

CYC682相对于其它核苷代谢产物(如吉西他滨)具有独有的作用方式，即其具有自发的DNA链断裂作用，在多种细胞系、异种移植和转移的癌症模型中产生有力的抗肿瘤活性。

考虑到CYC682的口服生物利用度和它相对于吉西他滨(市场上的主要核苷类似物)和5-FU(广泛使用的抗代谢药物)提高的活性(基于实体瘤的临床前数据)，已经对CYC682进行了大量的研究。最近，研究人员报导CYC682在结肠癌模型中表现出强效的抗癌活性。在相同的模型中，已经发现CYC682优于吉西他滨或5-FU，因为其增加了存活率且也预防结肠癌向肝的转移(Wu M，等人，cancer Research，2003：63：2477-2482)。至今，来自患有多种癌症的患者的I期数据表明CYC682在人类中有良好的耐受性，其具有骨髓抑制作为剂量限定的毒性。

更多最近的研究集中在CYC682的不同晶型(见例如，Sankyo Company Limited公司的WO 02/064609)和包含CYC682的优化的制剂，其显示出改善的稳定性并允许更容易地加工(见例如，Cyclacel Limited公司的WO 07/072061)。