[发明专利]稳定剂和含一种或多种减毒活黄病毒的疫苗组合物

说明书

本发明涉及用于包含一种或多种减毒活黄病毒的疫苗组合物的稳定剂、用该稳定剂稳定的散装(bulk)疫苗组合物、尤其是制备自该散装疫苗组合物的干燥疫苗组合物、以及用于稳定一种或多种减毒活黄病毒的方法。

黄病毒为黄病毒科的病毒属。所述属包括登格热(DEN)病毒、黄热病(YF)病毒、圣路易斯脑炎病毒(Saint Louis encephalitis virus)、日本脑炎(JE)病毒和西尼罗(WN)病毒。在这些病毒中，某些为不稳定的。

在本发明的范围内，术语“黄病毒”意指黄病毒科中对动物包括哺乳动物是致病的任何病毒，尤其是对人类是致病的黄病毒。作为非限制性实例，可指以下黄病毒：登格热(DEN)病毒血清型1、2、3和4、日本脑炎(JE)病毒、黄热病(YF)病毒和西尼罗(WN)病毒。

术语“活的”以其常规意思使用，活病毒为未灭活的病毒，即能在允许细胞中复制的病毒。

减毒活黄病毒为不会引起由相应的野生型病毒在动物或人类中引起的疾病，并且能诱导特异性免疫应答的黄病毒。

作为可与本发明的稳定剂一起使用的减毒活黄病毒的非限制性实例，可指减毒病毒株例如JEV毒株SA-14-14-2、描述于US 6589522中的YF毒株、描述于申请WO 2006/134433 A1中的登格热病毒株、尤其是VDV1毒株、描述于申请WO 2006/134443 A1中的毒株、尤其是VDV2毒株；例如在申请：WO 02/66621、WO 00/57904、WO 00/57908、WO 00/57909；WO 00/57910、WO 02/095075和WO 02/102828中描述的毒株，以及毒株DEN-1 16007/PDK13(也称为“LAV1”)、DEN-2 16681/PDK53(也称为“LAV2”)和LAV4，其描述于专利申请EP1 159 968 A中。

VDV1毒株为得自野生型DEN-1毒株16007的毒株，该野生型DEN-1毒株16007在PDK细胞中经过11次传代(DEN-1 16007/PDK11)，随后将其在Vero细胞中于32℃下扩繁，纯化其RNA并转染至Vero细胞中。VDV-1毒株与疫苗毒株DEN-1 16007/PDK13(在PDK-原代犬肾细胞中经过13次传代)相比具有14个额外的突变。VDV-1毒株的完整序列以及制备方法和表征在申请WO 2006/134433A1中给出。所述毒株可基于该教导容易地繁殖。

VDV-2毒株为得自野生型DEN-2毒株16681的毒株，所述DEN-2毒株16681在PDK细胞中经过50次传代(DEN-2 16681/PDK50)，纯化空斑，然后在转染入Vero细胞之前提取和纯化其RNA。随后通过在Vero细胞中的空斑纯化和扩繁得到VDV-2毒株。VDV-2毒株与疫苗毒株DEN-2 16681/PDK53(在PDK细胞中经过53次传代)相比具有10个额外的突变。VDV-2毒株的完整序列以及制备方法和表征在申请WO 2006/134443 A1中给出。所述毒株可基于该教导容易地繁殖。

在可与本发明的稳定剂一起使用的减毒活黄病毒中，还可以非限制性方式提及嵌合病毒，例如：描述于例如国际申请WO 93/06214中的嵌合病毒以及ChimeriVax^TM。术语“ChimeriVax^TM”或“CYD”指嵌合黄热病(YF)病毒，其包含YF病毒的骨架，其中编码前驱膜(premembrane)蛋白和包膜蛋白的序列已用不同黄病毒(例如登格热(DEN)病毒、日本脑炎(JE)病毒或西尼罗(WN)病毒)的任何毒株的相应序列置换。这些ChimeriVax^TM的构建已详细描述于国际专利申请WO 98/37911和WO 03/101397，可作出对其关于制备这些ChimeriVax^TM方法的准确描述的引用。由C.-J.Lai和T.P.Monath在“Advances in Virus Research”，(2003)第61卷，第469-509页中给出关于可在本发明的范围内使用的减毒活嵌合黄病毒的综述。