[发明专利]金黄色葡萄球菌特异性抗体制剂

说明书

交叉引用

本申请要求2008年5月12日提交的美国临时专利申请第61/052,281号的优先权。

发明领域

本发明大体上涉及抗体(Ab)、免疫学、传染病和医药领域。更具体地，本发明涉及富集对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus，SA)荚膜抗原特异性的IgM型的免疫球蛋白(Ig)的Ab制剂。

背景

SA在人和动物两者中是疾病和死亡的主要原因。这些革兰氏阳性球菌的感染经常导致浅脓肿的形成。SA感染的其它情况可能更为严重。例如，SA侵入到淋巴系统和血液中可能导致全身性感染，全身性感染继而可能引起并发症诸如心内膜炎、关节炎、骨髓炎、肺炎、败血性休克、甚至死亡。医院获得性SA感染是常见的并且特别疑难的，因为SA是医院获得性外科手术部位感染和肺炎的最常见原因，并且是心血管感染和血流感染的第二最常见原因。

SA感染的经济影响是可观的。Noskin等人(Arch Intern Med 165：1756-1761，2005)的回顾性分析发现，对于全部美国住院病人的0.8％，SA感染作为出院诊断被报道，并且与无SA感染的住院病人相比，患有SA感染的那些住院病人具有3倍的住院时间长度、3倍的总花费($48,824比$14,141)、和5倍的住院死亡风险。外推这些数据，Noskin等人评估认为美国医院病人的SA感染导致了每年约12,000位住院病人的死亡和$95亿的超额费用。

抗生素施用一直且仍然是SA感染的标准治疗。不幸的是，抗生素的使用也已推动了SA中抗生素抗性的发展。特别是，甲氧西林抗性SA(MRSA)已经进化出抗诸如青霉素和头孢菌素的β-内酰胺抗生素的能力。更令人担忧的是，最近已出现对诸如万古霉素和利奈唑胺的终极手段抗生素抗性的SA。因此需要预防和治疗SA感染的新方法。

概述

本发明涉及治疗或预防SA感染的新型的基于Ab的策略的开发。该策略利用了对一种或多种SA荚膜抗原特异性的IgM Ab。这些Ab的例子包括(i)从收集的供体血浆中分离且富集与SA荚膜抗原特异性结合的那些IgM的多克隆IgM Ab组合物，或(ii)与SA荚膜抗原特异性结合的一种或多种IgM单克隆Ab(mAb)。

先前的治疗或预防SA感染的基于Ab的策略在临床前和早期临床试验中表现乐观，但是未能达到三期试验终点。可能解释这些结果的是，以前的策略未解决协同作用以逃避Ab应答的两种主要的SA毒力因子，即：

(i)多糖荚膜产生和(ii)葡萄球菌蛋白A(Spa)表达。通过包被细菌细胞壁的外表面，多糖荚膜“掩护”其它细胞壁相关SA抗原不被Ab和免疫效应细胞所识别，否则Ab和免疫效应细胞将会攻击细菌。因此对非荚膜SA抗原特异性的Ab制剂并不能很有效地杀伤细菌，因为在Ab制剂中的Ig需要首先穿透荚膜以便到达非荚膜抗原。并且即使穿透了荚膜，与非荚膜抗原相结合的Ig位于荚膜的下面，且是其它免疫效应子如噬菌细胞所无法触及的。更为严重的，Spa，一种通过其Fc(效应子)区与Ig结合的细胞壁相关蛋白，充当(i)海绵，其吸收与荚膜抗原结合或偶然非特异性穿透荚膜的那些Ig和(ii)Fc区的锚，其将Ig的效应子部分定位在远离与Fc相互作用的免疫效应子，如补体和具有Fc受体的吞噬细胞。因此，以这种方式甚至大多数对SA荚膜抗原特异性的Ab被与免疫效应子“隔离”。凸显掩护和隔离的协同效应的重要性的是，几乎所有SA的临床分离株都表达这两种毒力因子。

本发明的Ab通过利用未被(或仅少量被)Spa隔离的Ig(例如，IgM)靶向未被掩护的抗原(即，多糖荚膜自身)而克服了这种协同的掩护和隔离防御。IgM Ab目前是优选的，因为它们具有使其十分有效清除荚膜细菌的其它特征(如，有效的补体激活)。事实上，比如在无脾症中出现的IgM记忆B细胞的缺陷，与对荚膜细菌的免疫应答削弱相关。