[发明专利]依普罗沙坦组合物

说明书

技术领域

本发明涉及通过以足够治疗下述疾病的剂量(推荐的有效每日剂量)，将依普罗沙坦(eprosartan)化合物施用给需要其的受试者，来治疗通过阻断血管紧张素II(AII)受体来调节的疾病，特别是高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭及其组合的方法。本发明还涉及提供药物产品，其与具有甲磺酸依普罗沙坦(eprosartan mesylate)作为活性物质的参考药物产品是生物等效的。本发明还涉及用于施用依普罗沙坦的药物剂量单位以及包括依普罗沙坦的药物制剂。

背景技术

依普罗沙坦为(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸。依普罗沙坦为1993年2月9日公布的美国专利No.5,185,351(351专利)的主题。还参见具有类似公开内容的EP 0 955 294。EP 0 955 294公开了依普罗沙坦的合成和作为AII受体拮抗剂的一般用途，并且公开了相关化合物。包括依普罗沙坦酸(eprosartan acid)的合成实例。在此公开内容中给出的优选是甲基磺酸盐(甲磺酸依普罗沙坦)。

关于上述治疗方法的现有技术为存在的依普罗沙坦的商业形式，即甲磺酸依普罗沙坦。

然而，甲磺酸依普罗沙坦的可变的且平均绝对生物利用度为约13％。结果，可能需要高剂量以有效的治疗高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭。以依普罗沙坦计，有效每日剂量范围从400至800mg。

甲磺酸依普罗沙坦的推荐的有效每日剂量为600mg，以依普罗沙坦计。在某些情况下，规定其中施用每日300mg的起始剂量的起始方案(starting regimen)。推荐的有效每日剂量可以通过施用上述甲磺酸依普罗沙坦600mg片剂每日一次，或通过施用甲磺酸依普罗沙坦300mg片剂每日两次来实现。

推荐的有效每日剂量还可以参考其达到的依普罗沙坦的血浆浓度来表征。例如，以推荐的有效每日剂量将依普罗沙坦化合物施用给人类受试者后，受试者表现出以下的至少一种：

(a)依普罗沙坦的平均血浆C_max为2200至3600ng/ml之间；或

(b)依普罗沙坦的平均血浆AUC_0-t为8000至11000hr·ng/ml之间。

作为进一步的背景技术，以下文献引用依普罗沙坦。

美国专利No.5,656,650涉及药物组合物，其除了AII受体拮抗剂之外，还包括第二试剂，所述第二试剂为利尿剂、钙通道阻断剂、β-肾上腺素受体阻断剂、肾素抑制剂或血管紧张素转化酶抑制剂。关于依普罗沙坦，该文件例举了100mg依普罗沙坦酸的口服剂型。指出AII受体拮抗剂的每日总剂量广泛地从约5mg至约1000mg。该文件未暗示上述推荐的有效每日剂量的任何改变。

WO 99/25321涉及高片重的甲磺酸依普罗沙坦剂量单位。其提出以无水依普罗沙坦酸计的高药物负载的片剂。该文件提到上述典型的有效剂量，即600mg(以依普罗沙坦计)。该文件提到600mg剂量单位，但未指出上述推荐的有效每日剂量的任何改变。明显地该参考文献在提供所需的600mg剂量单位方面上未完全成功。虽然给出50mg至1g的宽的剂量范围，优选的剂量单位包含约200至约400mg的依普罗沙坦酸。指出这些服用每日1-4次，优选每日1-2次。这分别与上述现有技术的300和600mg剂量相当。

FR 2 886 150涉及施用溶解度随着胃pH改变而强烈改变的活性物质，其中给出依普罗沙坦作为实例。其提到在以下意义上被看作问题：在同一患者内的这些药物，可能导致血浆浓度依赖于例如服药时刻，以及患者是否患有胃反馈或是否空腹(fed or empty stomach)而改变。该参考文献提出通过提供具有包衣的活性物质，或通过将其与基质(matrix)组合来解决此问题，所述包衣或基质允许活性物质的控制释放。作为实例，给出依普罗沙坦的300mg剂量单位。该参考文献未指出推荐的有效每日剂量的任何改变，即考虑到本领域的标准剂量，该示例性的剂量单位正常地将每日施用两次，以达到600mg依普罗沙坦的标准有效剂量。

FR 2 882 260涉及AII受体拮抗剂的每日多次施用，这是由于它们低的半衰期值。作为解决方案，其提出提供多微粒剂型(multi-microparticulate dosage forms)，以延长这些化合物的释放。对于依普罗沙坦，给出400mg微粒剂量单位的实例，其指出延长释放的持续时间6小时。该文档既未指出所需的每日剂量，也未指出推荐的有效每日剂量的任何改变。