[发明专利]作为用于糖尿病的11β HSD1抑制剂的四氢噌啉类

说明书

本发明涉及新型四氢噌啉衍生物，其可用作11b-HSD1抑制剂(T2D)。

本发明特别涉及式(I)化合物

其中

A是     CR^aR^b或-CH₂-CH₂-；

R¹是    氢或烷基；

R²是    氢或烷基；

R³是    烷基，环烷基，环烷基-烷基，芳基，取代的芳基，1H-吡唑基或取代的1H-吡唑基，其中取代的芳基是被1至3个取代基取代的芳基，所述的取代基独立地选自：烷基，卤素和卤代烷基，并且其中取代的1H-吡唑基是被1至3个取代基取代的1H-吡唑基，所述的取代基独立地选自：烷基和芳基；

R^a是    氢或甲基；

R^b是    氢或甲基；或

R^a和R^b与它们连接的碳原子一起形成环丙基，环丁基或环戊基；条件是在R^a和R^b同时都是氢或都是甲基的情况下，则R³是(1-甲基环丙基)甲基；

及其药用盐和酯。

糖皮质激素(人的皮质醇，小鼠和大鼠的皮质甾酮)是一类重要的肾上腺类固醇，其调节许多代谢和体内平衡过程，并且形成响应应激的关键成分。糖皮质激素经由细胞内糖皮质激素受体和某些组织中的盐皮质激素受体起作用；所述两类受体都是核转录因子。糖皮质激素对靶组织的作用不仅依赖于循环类固醇浓度和受体的细胞表达，而且依赖于主要决定糖皮质激素与活化形式的受体的接近程度的胞内酶。11β-羟类固醇脱氢酶(11β-HSD′s)催化主要的活性11-羟基-糖皮质激素(人的皮质醇)和它们的无活性11-酮代谢物(人的可的松)的相互转化。

酶11β-羟类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)使无活性和活性糖皮质激素互变，从而在细胞激动剂浓度的局部调节中，并且因此在靶组织中皮质类固醇受体的激活中起主要作用。在霍夫曼-拉罗奇有限公司的最近研究中，使用基因阵列技术分析了瘦和肥胖人的基因表达的差异，以确定可能与胰岛素抗性或变化的代谢有关的基因表达的特殊变化。该研究揭示，肥胖个体脂肪组织中的11β-HSD1的mRNA被上调了大约2倍。此外，小鼠脂肪细胞中11β-HSD1的过表达导致内脏肥大和综合症-X状表型(Masuzaki H.等，Science.2001 Dec 7；294(5549)：2166-70.)。总之，这些数据非常强烈地表明了11β-HSD1在肥胖的诱导和葡萄糖体内平衡及脂类参数的损害中的重要作用。因此，这种酶的选择性抑制能够降低2型糖尿病患者的血糖水平，使升高的脂类参数正常和/或降低肥胖受试者的体重。

对人的11β-HSD1抑制可能具有有利效果的第一个药理学指示是通过使用生胃酮(carbenoxolone)获得的，生胃酮是同时抑制11β-HSD1和相关酶11β-HSD2的抗溃疡药。用生胃酮治疗导致胰岛素灵敏度的提高，这表明抑制11β-HSD1可以降低细胞皮质醇水平，因此使其一些有害效果最小化。(Walker等，1995；J.Clin.Endocrinol.Metab.80，31155-3159)。

11β-HSD1在许多组织中，包括肝、脂肪组织、血管平滑肌、胰和脑中表达。其活性取决于NADP(H)，并且与其底物的亲合力较低(与11β-HSD2比较)。组织中的11β-HSD1是均匀的，并且在纯化时是双向的，同时表现出11β-脱氢酶和11β-还原酶反应，其中脱氢酶活性稳定性较高(P.M.Stewart和Z.S.Krozowski，Vitam.Horm.57(1999)，249-324页)。然而，当在完整细胞中测试酶活性时，11β-还原酶活性是主要的，其从惰性的11-酮形式再生活性糖皮质激素。这种糖皮质激素再生将增加有效的细胞内糖皮质激素水平，从而放大糖皮质激素活性。正是这种升高的细胞皮质醇浓度可能导致肝葡萄糖生成增加、脂肪细胞分化和胰岛素抗性。