[发明专利]用于治疗炎症和赘生性细胞增殖的寡核苷酸

说明书

技术领域

本发明涉及针对特异性细胞受体的反义寡核苷酸单独或组合以便抑制一般炎症，包括与哮喘、COPD、变态反应、囊性纤维化(CF)、和嗜伊红细胞增多症(hypereosinophilia)相关的炎症的应用。本发明还涉及反义寡核苷酸用于抑制赘生性细胞增殖，如癌症的应用。

背景技术

反义寡核苷酸(AON)互补于靶基因的区域，并且能够与靶基因序列杂交并且抑制基因表达。通过根据Watson-Crick碱基配对(其中腺苷和胸腺嘧啶(mRNA中的尿嘧啶)或鸟苷和胞苷(胞嘧啶核苷)通过氢键相互作用)AON杂交于特异性信使RNA(mRNA)正义靶，来抑制基因表达。一般认为两种机制说明这些效果，第一种机制是与靶向mRNA的受损翻译杂交，第二种机制是诱导RNaseH或类似的与靶mRNA降解相关的酶。这种策略的主要优势是作用的特异性，并具有降低的副作用和较低毒性的可能性，尤其是当直接施加于作用位点(局部治疗)时。这种治疗策略可能可应用于其中一个或几个基因的过量表达被认为是造成疾病存在或持续的原因的任何疾病。结果，已存在许多探索作为治疗剂的AON在癌症和病毒疾病中的应用的研究。

肺泡和呼吸道上皮被公认为是动态屏障，该动态屏障在调解对氧化应激、败血症、内毒素血症和肺的其它危险疾病的炎症性和代谢反应中起重要作用。尤其是，呼吸上皮是上皮-血液界面处的炎性病症/感染的主要目标，并且其自身能够通过募集炎症细胞和产生炎症介质来扩大炎症信号。

哮喘是一种在过去的25年里流行率加倍的影响5％至10％人口的疾病。尤其是在呼吸道病毒感染(细支呼吸道炎)以后的婴儿，儿童和职业引起的哮喘中，这种增加已引起注意。与哮喘相关的反复发作的呼吸问题经常是由过敏原引发的，但是哮喘的确切起因仍有待阐述。然而，认为如病毒的介质(agent)涉及在患有哮喘的患者的呼吸道中发现的异常炎症的永久化以及由此疾病的持续。

由于该原因，目前对于哮喘的第一线治疗的建议是有效的抗炎症药物，如含有皮质类固醇和抗白三烯的那些。虽然这种方法在许多患者中是有效的，但利用目前的抗炎症药物还不能控制一些患者。皮质类固醇也是有效的免疫抑制剂，其具有长期副作用，并且还未显示对预防变态反应或哮喘有效。抗白三烯在变态反应和哮喘中具有一些效果，但不如皮质类固醇有效。

几种炎症介质在患有哮喘的患者的呼吸道中的炎症的发生和永久化中起作用。一些介质通过嗜曙红细胞的趋化性(趋化因子：通过被称为CCR3的受体通常在哮喘炎症中起作用的RANTES，噬酸性粒细胞趋化因子(嗜酸细胞活化趋化因子，eotaxin)1、2、3，MCP-3、4)或通过内皮细胞激活(IL-4、IL-13)将炎症细胞吸引到呼吸道中。其它的介质造成呼吸道中的炎症细胞的引发以及提高的生存(IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF)。因此，这些介质由嗜曙红细胞的特异性趋化因子或2型表型辅助性T淋巴细胞的细胞因子(Th2：IL-3、-4、-5、-6、-9、-10、-13和GM-CSF)构成，(JohnAE.and Lukacs NW.，2003Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis.，20：180-189；Blease et al.，2003，Expert Opin Emerg Drugs.8：71-81)。已证明当呼吸道中的这些炎症介质降低时，哮喘和一般的呼吸炎症会改善。

变态反应是对引起不期望的免疫反应(免疫应答)的过敏原的超敏反应。变态反应是一种非常普遍的疾病，例如异位性鼻炎、湿疹和过敏性结膜炎影响了大约30％的人口。变态反应的特征在于异常的IgE产生和对过敏原的炎症。在IgE和过敏原存在的情况下，效应细胞，如肥大细胞脱粒并且释放引起在哮喘中发现的相同的炎症细胞募集的炎症介质。在过敏性鼻炎(即，花粉气喘(枯草热))、过敏性结膜炎、鼻息肉、慢性鼻窦炎、湿疹和异位性皮炎中，发现与哮喘中存在的相同的过量的炎症介质。IL-4和IL-13对于IgE的产生和具有表型Th2的细胞的诱导是必需的(Barnes PJ.，2003，Cytokine Growth Factor Rev.14：511-522；Schuh et al.，2003，CytokineGrowth Factor Rev.2003，14：503-510)。异位性疾病是对由于暴露于过敏原而发展的过敏疾病的统称，尤其是在具有容易对过敏原敏感的遗传倾向的个体中。具有这些诱病因素的个体容易对食物抗原和吸入物产生异常的免疫反应。过敏疾病的一些具体实例是支气管哮喘、异位性皮炎、荨麻疹、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎和过敏性肠胃炎。