[发明专利]5-甲基-3-硝基甲基-己酸酯的立体选择性酶水解方法

说明书

发明领域

本发明涉及5-甲基-3-硝基甲基-己酸酯的立体选择性酶水解方法。也公开了制备5-甲基-3-硝基甲基-己酸酯以及制备5-甲基-3-硝基甲基-己酸盐和3-(氨基甲基)-5-甲基己酸的方法。还公开了对映异构体富集形式或对映异构体纯形式的(S)-5-甲基-3-硝基甲基-己酸或(R)-5-甲基-3-硝基甲基-己酸及其盐、对映异构体富集形式或对映异构体纯形式的(S)-5-甲基-3-硝基甲基-己酸酯或(R)-5-甲基-3-硝基甲基-己酸酯以及下式的外消旋形式、对映异构体富集形式或对映异构体纯形式的化合物，即

发明背景

(S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸(普瑞巴林，化合物(I)；图1)首次是在EP-A-641330中公开，并且目前以商标名作为抗惊厥治疗药物销售。在EP-A-641330中描述了该化合物的合成路径。然而，该化合物公开的方法冗长(＞10个步骤)，效率低，且分别使用了引火的或昂贵的试剂，例如丁基锂和(+)-4-甲基-5-苯基-2-唑烷酮，这限制了其在工业生产中的应用。

图1.普瑞巴林(I)的结构

在Hoekstra M.S.等人，Org.Proc.&Res.Dev.1997，1，26-38中描述了普瑞巴林的几种合成路径。两种特别有经济价值的方法在EP-A-828704和EP-A-830338中分别公开。在’704专利申请中，从异戊醛和氰基乙酸乙酯制备的3-异丁基戊二酸作为关键中间体，其经过对应的环酐转化为酰胺，该酰胺可以用对映异构体纯的苯乙胺作为拆分试剂按照常规方法进行拆分(流程1)。该酰胺进一步进行霍夫曼降解，得到(S)-普瑞巴林。该方法的改进及变通方法已在WO 2006/122255、WO 2006/122258、WO 2006/122259、WO 2006/136087、WO 2007/035789、WO 2007/035790和WO 2007/139933中公开。

流程1.按照EP-A-828704合成普瑞巴林(I)。

在EP-A-830338中，制备外消旋的3-(氨基甲基)-5-甲基己酸，并将该外消旋物用(S)-扁桃酸作为手性拆分试剂进行拆分。该外消旋的起始原料是从异戊醛和丙二酸二乙酯通过五个步骤制备的。最后外消旋物的拆分使得该合成方法昂贵且低效，因为在整个过程中不得不携带着不需要的异构体(流程2)。该方法的一种在氰基基团还原之前进行拆分的变通方法在WO2007/143152中公开。两种方法均具有例如合成过程冗长以及总产率低的缺点。

流程2.按照EP-A-830338合成普瑞巴林(I)。

在WO 2001/55090和WO 2005/087370中公开了在普瑞巴林合成途径中的中间体的不对称合成方法，包括使用基于膦的手性配体进行均质催化氢化。起始原料分三个步骤制备，其中包括使用作为危险试剂的一氧化碳和作为昂贵催化剂的Pd。

WO 2001/55090中的配体：WO 2005/087370中的配体：

流程3.按照WO 2001/55090和WO 2005/087370合成普瑞巴林(I)。

在WO 2006/110783中描述了使用还原-脱羧的策略将手性2-(3-甲基-1-硝基甲基-丁基)-丙二酸二烷基酯转化为普瑞巴林的方法。合成次序按照本领域已经应用在例如巴氯芬合成中的反应次序(Ooi，T.；Fujioka，S.；Maruoka，K.J.Am.Chem.Soc，2005，127，119-125)。

在WO 2006/122255和WO 2006/121557中描述了导致不含与合成方法相关的某些杂质的普瑞巴林的纯化方法。

全部上述方法均使用了手性助剂、催化剂或添加剂。此类化合物通常很难除去，并以不希望的量存在于终产物中。

在WO 2005/100580和WO 2006/00904中公开了两种含腈的普瑞巴林前体(化合物(II)和(III)，图2)的酶动力学拆分方法。这两种描述普瑞巴林合成的路径具有使用氰化钾的缺点，由于安全因素使得在工业上对氰化钾的处理存在问题。在WO 2007/143113中描述了对四种底物((IV)和(V)；R分别是H和Et)通过水解或酯化的酶动力学拆分方法。但是没有给出实验细节，例如选择性和产率。

图2.已经进行酶促拆分的化合物结构