[发明专利]用于评估过氧化物酶体增殖的工具和方法

说明书

本发明涉及用于化合物风险分层的毒理评估领域。具体而言，本发明涉及用于诊断过氧化物酶体增殖的方法。本发明还涉及测定化合物是否能够在受试者中诱导这种过氧化物酶体增殖的方法和鉴定用于治疗过氧化物酶体增殖的药物的方法。此外，本发明涉及包含至少五种代谢物的特征值的数据集合、包含所述数据集合的数据存储介质和用于诊断过氧化物酶体增殖的系统和装置。最后，本发明涉及一组代谢物或用于其测定的工具在制备用于在受试者中诊断过氧化物酶体增殖的诊断装置或组合物中的用途。

过氧化物酶体是真核细胞的胞内细胞器。它们的酶内含物在物种间不同。但是，大体而言，过氧化物酶体包含用于氧化反应，如极长链脂肪酸的β-氧化的酶。在此过程中，脂肪酸一次降解为两个碳单位，转化为乙酰辅酶A，然后其被转运回细胞溶胶用于其他用途。在动物细胞中，β-氧化还可以发生在线粒体中，而在酵母和植物细胞中，此过程专一性发生在过氧化物酶体中。此外，在动物中，形成缩醛磷脂的第一个步骤发生在过氧化物酶体中。缩醛磷脂是髓磷脂中丰度最高的磷脂。缺乏缩醛磷脂引起神经细胞髓鞘化的深度异常，并从而导致神经系统疾病。过氧化物酶体还在胆汁酸和蛋白质的合成中发挥作用。受损的过氧化物酶体功能导致过氧化物酶体障碍，其是一类导致脂质代谢疾病的医学病症。

过氧化物酶体数目的提高可导致自由基氧化性分子类别，如活性氧中间体(ROS)的形成提高，并从而导致细胞的提高的氧化应激。因此，提高的过氧化物酶体活性可引出由提高的氧化应激，如对蛋白质、脂质或核酸的损伤引起的障碍。因此，过氧化物酶体增殖可提高体细胞诱变率，以及通过凋亡或甚至坏死诱导细胞死亡。此外，讨论了过氧化物酶体增殖物的肝脏肿瘤促进效应(Reddy，J.K.和Lalwani，N.D.(1983)Carcinogenesisby hepatic peroxisome proliferators：evaluation of the risk ofhypolipidemic drugs and industrial plasticizers to humans.Crit Rev.Toxicol.12，1-58；Moody，D.E.，Reddy，J.K.，Lake，B.G.，Popp，J.A..和Reese，D.H.(1991)Peroxisome proliferation and nongenotoxic carcinogenesis.Commentary on a symposium.Fundam.Appl.Toxicol.16，232-248)。

已显示化合物，如邻苯二甲酸酯、非诺贝特或氯贝丁酯诱导过氧化物酶体增殖。这类化合物也称为“过氧化物酶体增殖物”。此外，由于它们诱导过氧化物酶体增殖和随后的事件(自由基氧类别形成和细胞增殖)的能力，这些化合物还提高了导致疾病如癌或受损的代谢(例如甲状腺障碍、生殖功能障碍、骨骼肌和心肌病、免疫系统功能障碍；Youssef，J.和Badr，M.(1998)Extraperoxisomal Targets of Peroxisome Proliferators：Mitochondrial，Microsomal，and Cytosolic Effects.Implications for Healthand Disease.Crit.Rev.Toxicol.28：1-33)的体细胞突变的风险。

此外，用于欧共体内任意工业种类的化合物例如现在需符合REACH(化学药品的注册、评价和批准)。应理解，可以将化合物诱导过氧化物酶体增殖的潜能视为该化合物的高风险，因此，仅在用于有限的应用且遵守高安全标准时可获得该化合物。

用于以有效和可靠的方式评估化合物诱导过氧化物酶体增殖的能力，并在该作用方式和其他肝毒性效应间进行区分的灵敏和特异的方法还不可得，但却是高度需要的。

因此，本发明潜在的技术问题可以视为提供用于满足前述需要的工具和方法。通过在权利要求中表征和下文所述的实施方案来解决该技术问题。

因此，本发明涉及用于诊断提高的过氧化物酶体增殖的方法，其包括：