[发明专利]使用SGLT2抑制剂和含其组合物治疗高尿酸血症的方法

说明书

发明领域

本发明涉及治疗高尿酸血症的方法，其包括单独施用SGLT2抑制剂或者使其与碳水化合物和/或抑制尿酸合成的药剂组合施用，以及其组合物。

发明背景

高尿酸血症是一种高血清总尿酸水平的病情。在人类和高等灵长类中，尿酸是嘌呤分解代谢的最终氧化产物。然而，在大多数其它哺乳动物中，尿酸酶进一步将尿酸氧化成尿囊素。在缺乏尿酸酶的人类和高等灵长类中，嘌呤代谢物例如黄嘌呤和次黄嘌呤被黄嘌呤氧化酶氧化成尿酸。在人血液中，浓度为3.6mg/dL(～214μmol/L)至8.3mg/dL(～494μmol/L)的尿酸据美国医学会认为是正常的。血清中包括尿酸的总尿酸盐的存在是重要的并且是有益的，因为这些化合物是有效的抗氧化剂。在人类中，大约一半的血浆抗氧化能力来自总尿酸盐包括尿酸。

另一方面，高血清总尿酸水平或者高尿酸血症通常与若干种疾病有关。例如，高血清总尿酸水平可在关节中导致一种关节炎，称为痛风。痛风是由于血液中总尿酸水平的浓度增加而造成尿酸单钠或尿酸结晶在关节的关节软骨、腱和外围组织中积累产生的病情。尿酸盐或尿酸在这些组织中的积累引起这些组织的炎症反应。当尿酸或尿酸盐在肾中结晶时，尿中饱和水平的尿酸可导致一种形式的肾结石。这些尿酸石是射线通透的并且在腹部X-射线下不会显示出来。因此，它们的存在必须要由超声来诊断。一些痛风患者最终发展成为尿肾结石。

此外，高血清总尿酸水平通常与所谓的代谢综合征包括心血管疾病和高血压有关。一般来说，据认为，高总尿酸盐水平仅仅是无害的或者甚至是有益的，原因在于尿酸的抗氧化活性。然而，最近，这种观点受到挑战。而且，已经提出，总尿酸盐是心血管疾病和高血压的真正风险因素。在大鼠动物模型中，高尿酸血症导致内皮氧化亚氮水平降低，减少了肾的致密斑中的神经元一氧化氮合酶，并刺激凝乳酶-血管紧缩素系统。随着时间的推移，大鼠发展为肾脏微血管损伤并最终发展为高血压。Heinig et al.Cleveland Clinic Journal of Medicine，2006，73：1059-1064。因此，有证据表明，高血清总尿酸水平或高尿酸血症是高血压的风险因子。

高尿酸血症是由总尿酸盐和尿酸经嘌呤代谢加速产生所引起的，或者是由尿中总尿酸盐的排泄受损所引起的。富含嘌呤的饮食的消耗是高尿酸血症的起因之一。饮食中高水平的果糖亦可引起高尿酸血症。其它饮食原因有摄取高蛋白和脂肪，以及饥饿。饥饿导致身体为能量而代谢其自身肌肉，在该过程中使嘌呤释放进入血流。高尿酸血症可导致肾病并且还可加重存在的肾病。

痛风或其它高尿酸-相关疾病的常规慢性、预防性治疗包括给患者施用尿酸排泄剂(其增加尿的尿酸排泄)，例如丙磺舒、苯磺唑酮或苯溴马隆；和/或黄嘌呤氧化酶的抑制剂例如别嘌醇、非布索坦或羟嘌呤醇。黄嘌呤氧化酶抑制剂减少体内总尿酸盐生成。最常用的黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌醇在高达20％的患者中伴有副作用。因此，仍然需要有其它安全且有效的高尿酸血症治疗法。

发明概述

本发明提供了通过抑制肾脏中表达的称为SGLT2的钠葡萄糖载体治疗高尿酸血症的方法和试剂。SGLT2是利用电化学钠梯度输送葡萄糖、抑制细胞内钠浓度梯度的蛋白家族的成员。不同的Na+/葡萄糖载体发现于不同组织中：SGLT1主要发现于小肠的肠粘膜中以及肾的肾元的近端小管的S3区段中；而SGLT2主要发现于肾的肾元的近端小管的S1区段中。如本文所述，SGLT2抑制剂增加葡萄糖的尿排泄。这种尿中葡萄糖排泄的增加作为高尿酸血症的治疗是有益的。

在一个方面，本发明提供了治疗哺乳动物高尿酸血症的方法，其包括给需要此治疗的哺乳动物施用治疗有效量的SGLT2抑制剂。在一个实施方案中，该SGLT2抑制剂是达帕格列净(dapagliflozin)(化合物I)。在再另一实施方案中，该SGLT2抑制剂化合物是达帕格列净PGS(化合物Ia)。在此方面的一些实施方案中，用于治疗哺乳动物高尿酸血症的本发明方法包括给有需要的哺乳动物施用药物组合物，其包含治疗有效量的SGLT2抑制剂，和任选的至少一种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

在另一方面，本发明提供了治疗哺乳动物高尿酸血症的方法，其包括给需要此治疗的哺乳动物施用治疗有效量的SGLT2抑制剂和碳水化合物补剂。该碳水化合物可以在该SGLT2抑制剂和任选的另一抗-高血尿酸剂之前、之后或与其同时提供。