[发明专利]作为烟酰胺抑制剂的方酸衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及方酸衍生物，特别是3，4-二氨基-环丁-3-烯-1，2-二酮的 衍生物，所述衍生物适用于抑制酶烟酰胺转磷酸核糖基酶(NAMPRT)， 以及这类方酸衍生物的医学用途。

背景技术

对酶烟酰胺转磷酸核糖基酶(NAMPRT)的抑制导致对NF-kB的 抑制，对NF-kB的抑制是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的细胞浓度降 低的结果(Beauparlant等(2007)AACR-NCI-EORTC International  Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics，2007 Oct 22-26 Abstract nr A82；和Roulson等(2007)AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer  Therapeutics，2007 Oct 22-26 Abstract nr A81)。与正常的细胞相比， 由于DNA修复、基因组稳定和端粒维持需要的高ADP-核糖基化活性 使它们对NAMPRT抑制更敏感，肿瘤细胞NAMPRT的表达升高且 具有高NAD转换率。这也提供了将本发明的化合物与DNA损伤剂组 合用于将来的临床试验的原理。

在图1中显示了NAD的生物合成途径。

NAMPRT涉及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)和NAD(P)的生物合 成。NAD可以在哺乳动物细胞中通过从色氨酸起始经由喹啉酸、从烟 酸(尼克酸)起始或从烟酰胺(尼克酰胺)起始的3种不同途径合成。

使用在肝肾和脑中发现的酶喹啉酸转磷酸核糖基酶③，使喹啉酸 与磷酸核糖基焦磷酸酯反应以形成烟酸单核苷酸(dNAM)。

使用广泛分布于多种组织的酶烟酸转磷酸核糖基酶②，使烟酸(尼 克酸)与PRPP反应以形成烟酸单核苷酸(dNAM)。

使用也广泛分布于多种组织的酶烟酰胺转磷酸核糖基酶 (NAMPRT)①，使烟酰胺(尼克酰胺)与PRPP反应得到烟酰胺单核苷 酸(NAM)。

随后将腺苷单磷酸酯加入至单核苷酸导致形成相应的二核苷酸： 烟酸单核苷酸和烟酰胺单核苷酸与ATP反应以分别形成烟酸腺嘌呤 二核苷酸(dNAD)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)。尽管两个反应在不 同途径上发生，但它们由相同的酶NAD焦磷酸化酶④催化。

需要另一个酰胺化步骤以将烟酸腺嘌呤二核苷酸(dNAD)转化为 烟酰胺嘌呤二核苷酸(NAD)。催化该反应的酶是NAD合成酶⑤。NAD 是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐(NAD(P))的直接前体。反应由NAD 激酶催化。具体参见，例如，Cory J.G.Purine and pyrimidine  nucleotide metabolism In：Textbook of Biochemistry and Clinical  Correlations 3^rd edition ed.Devlin，T，Wiley，Brisbane 1992，pp 529-574。

正常细胞通常可以将两个前体烟酸和烟酰胺用于NAD(P)合成以 及很多情况下还利用色氨酸或其代谢物。因此，鼠类神经胶质细胞使 用烟酸、烟酰胺和喹啉酸(Grant等人，(1998)J.Neurochem.70：1759- 1763)。人淋巴细胞使用烟酸和烟酰胺(Carson等人(1987)J.Immunol. 138：1904-1907；Berger等人(1982)Exp.Cell Res.137；79-88)。大鼠 肝细胞使用烟酸、烟酰胺和色氨酸(Yamada等人(1983)Int.J.Vit. Nutr.Res.53：184-1291；Shin等人(1995)Int.J.Vit.Nutr.Res.65： 143-146；Dietrich(1971)Methods Enzymol.18B；144-149)。人红细 胞使用烟酸和烟酰胺(Rocchigiani等人(1991)Purine and pyrimidine  metabolism in man VII Part B ed.Harkness等人Plenum Press New  York pp337-3490)。豚鼠的白细胞使用烟酸(Flechner等人(1970)，Life Science 9：153-162)。