[发明专利]不适合二甲双胍治疗的患者的糖尿病的治疗

说明书

本发明涉及用于某些DPP-4抑制剂，其用于治疗和/或预防不适合正常二甲双胍治疗(由于对二甲双胍不耐受或禁忌)的患者的代谢疾病(metabolic diseases)，尤其是糖尿病(尤其II型糖尿病)及其相关病症，以及涉及这些DPP-4抑制剂在所述治疗和/或预防中的用途。本发明还包含用于治疗和/或预防这些患者的代谢疾病(特别是糖尿病)的药物组合物(composition)及组合(combination)，其包含如本文所定义的DPP-4抑制剂以及任选地一种或多种其它活性物质。

II型糖尿病为世界范围内患病率日益增加的常见疾病，且伴随有大血管并发症(例如，心血管疾病)和/或微血管并发症(例如，失明、肾病和/或肾损伤或衰竭)。

患糖尿病的人群出现肾损伤的原因有许多。糖尿病的典型长期并发症中一种为糖尿病性肾病，其可在一些情形下发展成肾衰竭。

尽管高血糖的强化治疗可降低慢性损害的发病率，但许多患有II型糖尿病的患者仍不能得以充分治疗，部分地是由于现有抗高血糖疗法在长期功效、耐受性及给药不便方面的限制。

饮食疗法和锻炼疗法对糖尿病的治疗至关重要。当这些疗法不足以控制患者的病症(特别是他们的血糖浓度)时，需要额外使用口服或非口服的抗糖尿病药物治疗糖尿病。常规的抗糖尿病或抗高血糖药物包括但不限于：二甲双胍、磺酰脲类(sulphonylureas)、噻唑烷二酮类(thiazolidinediones)、列奈类(glinides)、α-糖苷酶阻断剂类、GLP-1和GLP-1类似物，及胰岛素和胰岛素类似物。然而，使用这些常规抗糖尿病和抗高血糖药物可伴随多种副作用。例如，二甲双胍可伴随乳酸性酸中毒或胃肠道副作用；磺酰脲类、列奈类和胰岛素和胰岛素类似物可伴随低血糖和体重增加；噻唑烷二酮类可伴随水肿、骨折、体重增加或心力衰竭/心脏副作用；和α-糖苷酶阻断剂类和GLP-1和GLP-1类似物可伴随胃肠道副作用(例如，消化不良、肠胃气胀或腹泻、或恶心或呕吐)。

二甲双胍为改良患有II型糖尿病的患者的葡萄糖耐受性的抗高血糖药物。二甲双胍可单独使用或与其它抗高血糖药物组合使用，以在二甲双胍响应的II型糖尿患者中改良血糖控制。二甲双胍还可在治疗肥胖或超重糖尿患者或患有多囊卵巢综合症的患者中颇具价值。然而，利用二甲双胍治疗伴随有副作用，例如，胃肠症状或(有时)严重副作用乳酸性酸中毒(其可致命)，对其而言一个公认的危险因素为降低肾功能。此外，由于二甲双胍在很大程度上由肾经肾小球过滤及肾小管分泌而无变化的消除，故其对患有肾疾病或肾损伤的患者禁忌。因此，常规的二甲双胍治疗由于(例如)对二甲双胍不耐受或禁忌而不适于一些患者。因此不符合二甲双胍的患者的数量相当大，而且包括相当大百分比的原本将受益于此药物的患者。因此，本领域仍需要为这些不符合二甲双胍治疗的糖尿患者提供有效、安全及可耐受的抗糖尿病疗法。

在糖尿病治疗的监测中，HbA1c值(血红蛋白B链的非酶促糖化作用的产物)异常重要。由于其形成基本上依赖于血糖浓度及红细胞寿命，故HbA1c在“血糖记忆”意义上反映前4-12周的平均血糖浓度。其HbA1c浓度通过更强化糖尿病治疗长期得以良好控制的糖尿患者(即，在样本中总血红蛋白＜6.5％)明显较好地防止糖尿病性微血管病。糖尿病的现有治疗可在糖尿患者中产生大约1.0-1.5％的HbA1c浓度的平均改良。该HbA1c浓度减少并不足以在所有糖尿患者中使其达成＜7.0％、优选＜6.5％且更优选＜6％HbA1c的期望目标范围。

在血糖控制内，除改良HbA1c浓度外，对II型糖尿患者的其它建议治疗目标为改良空腹血糖(FPG)和餐后血糖(PPG)浓度至正常或尽可能接近正常。餐前(空腹)血糖的建议期望目标范围为90-130毫克/dL或＜110毫克/dL，且餐后2小时血糖的建议期望目标范围为＜180毫克/dL或＜140毫克/dL。

在本发明含义内，不充足或不充分的血糖控制特别是指患者显示HbA1c值超过6.5％，特别超过7.0％，甚至更优选超过7.5％，尤其超过8％的病症。不充足或不充分的血糖控制的患者的实施方案，包括但不限于，患者具有7.5至10％(在其他实施方案中为7.5％至11％)的HbA1c值。不充分控制的患者的特别亚实施方案涉及患者具有不良的血糖控制，包括但不限于患者具有≥9％的HbA1c值。

在本发明含义内，无资格选用二甲双胍治疗的患者(patients ineligible for metformin therapy)包括