[发明专利]菲酮化合物、组合物及方法

说明书

发明领域

本发明包括作为糖皮质激素受体调控剂的化合物。本发明还包括组合物以及化合物和组合物的使用方法。

背景技术

糖皮质激素受体调控剂是糖皮质激素受体配体，因其强效抗炎活性、抗增殖活性及免疫调节活性而用于治疗多种不良状态。参见J.Miner et al，Expert Opin.Investig.Drugs(2005)14(12)：1527-1545。

糖皮质激素受体调控剂的例子包括地塞米松(dexamethasone)、泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)和RU-486，并且如WO2000/66522及WO2004/005229中所述。

使用糖皮质激素受体调控剂进行治疗通常会伴有副作用，如骨质流失(bone loss)及骨质疏松(osteoporosis)。

鉴定有效、强力且副作用较少的糖皮质激素受体调控剂满足了医疗的需要。

发明内容

本发明涉及式I的化合物：

或其盐。其包括化合物4b-苄基-6，7-二羟基-6-甲基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-10-氧代-7-苯基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲-2-甲酰胺或其可药用盐。

本发明还涉及包括治疗有效量的式I化合物及可药用载剂的组合物。本发明还提供了将糖皮质激素受体与式I化合物接触的方法。本发明进一步提供了通过对受试者施用式I化合物来治疗受试者的受糖皮质激素受体活性介导的不良状态的方法。

具体实施方式

这里的详细描述仅意图使本领域其它技术人员熟悉所述发明、其原理及其实际应用，由此使本领域其它技术人员能以本发明最适于实际应用需要的多种形式来修改和应用本发明。因此，这些发明并不限于说明书中所述的实施方式，并且可做修改。

A.定义

对于下面所定义的术语，除非在权利要求中或在本说明书的其它地方给出了不同的兴义，否则应使用这些定义。

术语“载剂”描述了药物组合物或制剂中除活性药物化合物之外的成份。载剂可为可药用材料或媒剂或者一种或多种材料和/或媒剂的组合。例子包括液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂、助溶剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润湿剂、崩解剂、粘合剂、悬浮剂、表面活性剂、润湿剂、膨胀剂、聚合物、助流剂、着色剂、矫味剂、甜味剂、润滑剂、保湿剂、以及压片或密封材料。

短语“将糖皮质激素受体与...接触”意指与糖皮质激素受体进行体内、离体或体外接触，并且包括对具有糖皮质激素的受试者施用本发明的化合物或盐，以及例如将本发明的化合物或盐引入到含有包括糖皮质激素受体的未纯化或纯化的细胞制剂的试样中。例如，接触包括所述化合物与受体之间的相互作用，如结合。

短语“与炎症相关的不良状态”包括关节炎、纤维肌痛、强直性脊椎炎、干癣、系统性红斑狼疮、痛风、未分化性脊椎关节病、青少年型脊椎关节炎、克罗恩氏病(Crohn′s disease)、溃疡性结肠炎、肠易激综合征、炎性肠病以及与上述不良状态相关的疼痛。关节炎的具体例子包括类风湿性关节炎、骨关节炎、反应性关节炎、感染性关节炎、牛皮癣关节炎、多关节炎、幼年型关节炎、幼年型类风湿关节炎、幼年型反应性关节炎及幼年型牛皮癣关节炎。

术语“调控”或“调控剂”包括拮抗剂、激动剂、部分拮抗剂、部分激动剂或其混合物或配比。

术语“受试者”指任何动物(包括哺乳动物)，如小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马、灵长类动物或人。

术语“治疗”(以及相应的术语“trea”和“treatment”)包括对受试者进行的姑息性、恢复性治疗和预防性(“防护性”)治疗。术语“姑息性治疗”是指减轻或降低受试者不良状态的效果或强度而没有治愈所述不良状态的治疗。术语“预防性治疗”(以及相应的术语“防护性治疗”)是指防止不良状态在受试者中发生的治疗。术语“恢复性治疗”(“治愈性”)是指在受试者中阻止了不良状态的发展、减少了不良状态的病理学表现或完全消除了不良状态的治疗。可使用治疗有效量的能引起组织、系统或受试者的生物学或医学反应的化合物、盐或组合物来进行治疗，所述生物学或医学反应是诸如患者、研究人员、医生、兽医或临床医师等个体所寻求的。

术语“药学有效”或“治疗有效”是指足以提供上面所讨论的有效治疗的本文所述化合物或其盐的量。应理解，当化合物或盐与另一种药剂组合施用时，包括药学或治疗有效量的量可以是比单独施用该化合物或盐时更少的量。

B.化合物

本发明提供了式I的三环化合物。这些化合物可用作糖皮质激素受体调控剂。