[发明专利]治疗地中海贫血的方法

说明书

相关申请

本申请要求2008年8月5日提交的U.S.S.N.61/086,233的优先权，将其全文引入本申请作为参考。

背景技术

地中海贫血(thalassemia)和镰状细胞贫血(sickle cell anemia)是导致异常血红蛋白分子形成的遗传性血液病症，其引起低的红细胞计数。血红蛋白由两种不同的蛋白质即α蛋白和β蛋白组成。若身体不能足够地产生这两种蛋白质中的任意一种，则红细胞不能适当地形成且不能携带充分的氧气。

β-地中海贫血，一种最常见的先天性贫血，起因于β-珠蛋白合成的部分或完全缺乏。在所述疾病的中度和重度形式(有时称为库利病(Cooley’sdisease))中，患者可能需要定期输血以维持生命。因为在地中海贫血患者中身体没有排泄铁的天然途径，所以所输入的血细胞中的铁促成了一种称为铁超负荷(iron overload)的病症，且对组织和器官特别是肝脏和心脏变得有毒。因此，患者通常需要进行铁螯合治疗。

地中海贫血的常见症状包括由体内畸形红细胞积聚所致的脾肿大(enlarged spleen)或脾大(splenomegaly)。脾脏的作用是滤出这些有害健康的细胞，从而保护身体免受伤害，但在地中海贫血患者中，脾脏最终变得肿大，且通常被手术切除，从而防止潜在的致死性突然发作。不幸的是，脾脏切除后，患者面临中风和感染的较大风险。此外，脾脏切除可使危及生命的血凝块增加。进行脾切除术后，患者是免疫妥协的，且通常需要终生预防性口服抗生素。

驱动红细胞无效性生成(ineffective erythropoiesis)或红细胞无效性产生的生物学机理尚未得以完全理解。因此，需要理解这些机理并开发出以下化合物，其可用作这些过程中一种或多种的调节剂以治疗和/或控制遗传性血液病症如地中海贫血。

发明内容

本申请提供了通过Jak2抑制剂来治疗和/或控制遗传性血液病症如地中海贫血和镰状细胞贫血的方法。上述Jak2抑制剂包括本申请披露的那些化合物。示例性方法包括使用Jak2抑制剂来治疗轻型地中海贫血、中间型地中海贫血和重型地中海贫血。

一个实施方案提供了在需要治疗的患者中治疗、改善或延迟遗传性血液病症的至少一种症状的方法，所述方法包括给药治疗有效量的Jak2抑制剂和/或本申请提供的化合物例如由下述式I表示的化合物。例如，所述遗传性血液病症可以是地中海贫血，例如β-地中海贫血。某些实施方案提供了在需要治疗的患者中延迟遗传性血液病症的至少一种症状的方法，其中所述症状为脾肿大。

例如，本申请提供了在患有地中海贫血的患者中减小脾肿大的方法，所述方法包括给药治疗有效量的Jak2抑制剂。本申请还提供了在患有地中海贫血的患者中预防或降低铁超负荷的方法，所述方法包括给药治疗有效量的Jak2抑制剂。

附图说明

图1描述了溶血标记(A)胆红素和(B)LDH的水平(N≥6/基因型)、(C)小鼠中Epo在BMT后两个月的水平及(D)至多一岁龄的小鼠中Epo和Hb的水平。在(C)中，非参数t-检验用于统计学分析；N≥3/基因型；与野生型动物相比，就th3/+和th3/th3小鼠而言，p值分别为p＝0.0370(*)和p＝0.0008(***)。th3/+和th3/th3小鼠分别被指示为+/-和-/-。就野生型小鼠(方形，n＝17)和th3/+小鼠(三角形，n＝18)而言在至多一岁龄或BMT后1年的随机小鼠中测量Epo的水平。皮尔逊检验(Pearson’s r test)用于确定Hb水平和Epo水平之间的线性相关度或相关系数(野生型，无显著性，p＝0.0867；th3/+，p＝0.0296)。

图2描述了：(A)对经CFSE处理的用CD71的抗体和Ter119的抗体共染色的细胞进行FACS分析。来自野生型小鼠的在秋水仙胺或AG490存在下培养的类红细胞(虚线)与未处理的细胞相比显示出很小的差异。用7-AAD、PI和膜联蛋白-V染色，这排除了死亡细胞和凋亡细胞(n＝4/基因型)。48小时后，未观察到进一步的细胞扩增，相反的是，出现细胞数量的减少，这表明这些细胞在这些组织培养条件下就增殖而言不具有内在自维持能力；(B)使用识别Jak2磷酸化形式的抗体对新纯化的类红细胞进行FACS分析(箭头指示线)。作为抗体特异性的对照，相同的细胞在与竞争剂肽一起预孵育后用抗体染色(n＝3/基因型)。

图3描述了给予动物Jak2抑制剂或安慰剂后得到的Hb和脾分析。给出了Hb水平、脾重量、动物年龄和治疗天数。

图4描述了给予Jak2抑制剂或安慰剂后代表性动物的脾大小。

具体实施方式