[发明专利]经由芳香连接基在21位连接至硝酸酯的糖皮质激素及其在眼科学中的应用

说明书

本发明涉及甾族化合物(steroids)的硝基氧基(nitrooxy)衍生物、制备它们的方法、含这些化合物的药用组合物和使用这些化合物和组合物治疗眼部疾病，尤其是糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、年龄相关性黄斑变性和视网膜和黄斑的其它疾病的方法。

视网膜是眼的对光敏感的部分。黄斑是使我们阅读和确认面容的视网膜的区域。黄斑的疾病，诸如年龄相关性黄斑变性和糖尿病性黄斑水肿，为致盲的主要病因。

为了抗击这些疾病，已经研究了多种对致盲疾病有效的药物。最近，这些药物经由手术路径，诸如眼玻璃体内或眼眶周围注射，或经全身途径，传递至黄斑和视网膜。手术方法常常需要反复注射并且可导致严重的眼睛并发症，包括眼内炎、视网膜剥离和玻璃体出血。同样，全身给药与多种潜在的全身副作用相关，并且难以将治疗水平的药物递送到视网膜。

近期，已有许多报告称眼玻璃体内曲安奈德有效治疗由激光治疗难以控制的弥漫性黄斑水肿。然而，眼玻璃体内注射曲安西龙与许多眼睛并发症相关。眼玻璃体内曲安西龙疗法的并发症包括甾族化合物引致的眼内压升高、白内障发生(cataractogenesis)、术后感染性和非感染性眼内炎和假性-眼内炎。

在目前的化学治疗中，甾族化合物和碳酸酐酶抑制剂作为主要有效方法用于对症治疗中，但是它们的疗效并不确定，并且它们的长时间给药导致副作用，诸如白内障、甾族化合物引起的眼内压升高、青光眼和感染的发生，因此在慢性疾病，诸如糖尿病中持续使用这些药物，在这样的情况下是困难的。

EP 0929565公开了通式B-X₁-NO₂化合物，其中B包含甾族化合物残基，尤其是氢化可的松，而X₁是二价连接桥基(bridge)(其为苄基环、烷基链或醚)。可将这样的化合物用于治疗眼睛疾病。

EP 1 475 386公开了式A-B-C-NO₂化合物，其中A包含甾族化合物残基，而B-C是含抗氧化剂残基的二价连接桥基。可将这样的化合物用于治疗氧化应激(oxidative stress)和/或内皮功能失调。

在公开的化合物中，抗氧化连接基通过形成酯键的羧基连接至甾族化合物的21-OH。

WO 03/64443公开了通式B-X₁-NO₂化合物，其中B包含甾族化合物残基和X₁是为苄基环或杂环连接基的二价连接桥基。这样的化合物可用于治疗眼部疾病。

WO 07/025632公开了式R-Z-X-ONO₂化合物，其中R-X包含曲安奈德、倍他米松戊酸酯或泼尼松龙碳酸乙酯残基，而X₁是为芳环、烷基链、醚、阿魏酸、香草酸或杂环的二价连接桥基。所述化合物可用于治疗皮肤或粘膜疾病，而尤其是用于治疗特应性皮炎、接触性皮炎和银屑病。

F.Galassi等在Br J Ophthalmology 2006，90，1414-1419中公开了地塞米松21-[(4-硝基氧基甲基)]苯甲酸酯在实验性皮质类固醇诱导的兔青光眼模型中的作用。每天二次局部给予非-释放性地塞米松，结果显示该化合物可预防可能由局部皮质类固醇治疗诱导的眼内压增高、球后循环损伤和睫状体形态改变。

本发明的目的是提供用于治疗炎性疾病的甾族化合物的硝基氧基-衍生物。

本发明的另一个目的是提供用于预防或治疗眼部疾病，尤其是糖尿病性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性和视网膜和黄斑的其它疾病的甾族化合物的硝基氧基-衍生物。在本发明的一个方面，这些化合物中的一个或多个减轻与用甾族化合物的标准疗法相关的副作用。在另外的实施方案中，这些化合物中的一个或多个具有比目前的标准疗法改进的药理学活性。

本发明的目的是式(I)化合物或其盐或其立体异构体

其中

R₁是OH，R₂是CH₃，或者R₁和R₂结合在一起为式(II)的基团

R₃是氢原子或F和R₄是F或Cl，

条件是：

-当R₁是OH和R₂是CH₃时，R₃是氢原子；