[发明专利]药物组合物

说明书

本发明涉及药物组合物，更特别地涉及包含药物活性剂的可注射的原位形成的贮库制剂并且涉及制备所述贮库制剂的方法。

原位形成的贮库表示一种特别类型的聚合物递送系统，其具有直接制备(甚至对于敏感的分子)和易于应用的优点，因为聚合物在应用后通过相分离凝固。当基于生物可降解的聚合物(例如通常应用的聚(D，L-乳酸-乙醇酸共聚物(lactide-co-glycolide))(PLGA))时，贮库随时间降解。目前，市场上存在两种可注射的原位形成的贮库：和。这两种产品都是基于Atrigel技术由Dunn等人开发的(H.B.Ravivarapu，K.L.Moyer，R.L.Dunn，International Journal of Pharmaceutics，194(2000)181-191)，其包含溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)的PLGA、水可混溶的溶剂和在应用前悬浮于溶液中的药物粉末。

由于可注射的原位形成的贮库具有吸引力，同时它也是具有挑战性的应用系统。除了化学相容性、局部耐受性和急性毒性之外，对于可注射的原位形成的贮库，一个重要因素是它作为液体的贮存稳定性。

现在，本发明提供了在耐受性和急性毒性以及贮存稳定性方面具有改善的特性的原位形成的贮库药物制剂，并且其便于应用并且其特别适用于即用的可注射的贮库制剂。

一方面，本发明提供了原位形成的贮库药物制剂，该药物制剂包含

(1)疏水或亲水的药物活性剂

(2)生物可降解的聚合物

(3)生物相容的水可混溶的溶剂，其凝固点温度在8℃至20℃之间，优选分子量为450＜Mw＜650Da并且具有化学惰性末端基团(优选烷氧基末端基团，更优选乙氧基和甲氧基末端基团)的聚乙二醇，以及任选

(4)添加剂。

生物相容的水混溶的溶剂优选选自凝固点为8℃至20℃之间、优选10℃至16℃之间的PEG，以在低温下获得稳定的固体制剂，避免药物颗粒的沉降。在一个实施方案中，凝固点为＜15℃。用作溶剂的PEG具有惰性末端基团，与相同分子量的未封端的PEG相比，其获得了改善的稳定性以及更低的粘度。在优选的实施方案中，应用聚乙二醇单和二-烷基醚，例如二甲基醚或二乙基醚PEG。在另一个优选的实施方案中，封端的PEG的分子量为500至600Da之间，在更优选的实施方案中，Mw为450、500、550或650Da。在特别优选的实施方案中，PEG选自聚乙二醇500二甲基醚(也称为PEG500DME或PEG DME 500或PEG 500DME，并且例如从Clariant Glymes可商购获得，熔化温度为约13℃)。术语“凝固点”和“熔点”在本文可以互换应用。熔化温度/凝固温度的测量是在普通技术人员的能力范围内，并且可以例如应用DSC来进行。本发明的PEG显示出低的溶血作用和毒性可能性。

本发明的药物组合物在2至8℃(典型的冰箱温度)的贮存温度下是固态，并且在室温下是液体并且不沉降或基本上不沉降。当平衡至室温时，本发明的药物组合物(不含药物)具有适于简单注射(例如皮下注射或肌内注射)的粘度。聚合物溶液(不含药物的药物组合物)的动力粘度优选为300至800mPas之间。本发明的药物组合物特别用于即用装置，因为在应用前无需重新悬浮的步骤。

在室温下(例如25℃)，可以将药物活性剂溶于或分散于上述的具有改善的末端基团的液体聚乙二醇(PEG)(例如聚乙二醇单烷基醚(USP 31NF26)和聚乙二醇二烷基醚)中，这例如取决于其在该溶剂(包含或不包含共溶剂)中的溶解度。在优选的实施方案中，不应用共溶剂，例如有机溶剂。

药物活性剂(本文中还可互换称为药物)可以是亲水的或疏水的、小的有机分子、肽或蛋白质。药物活性剂可以是游离碱或游离酸或盐的形式。