[发明专利]血液与双相磷酸钙陶瓷颗粒的组合

说明书

发明领域

本发明的主题是含有凝结的血液或凝结的骨髓抽取物以及双相磷酸钙陶瓷颗粒的新颖的生物材料，以及其制备方法和其在制造允许骨组织再生的植入物中的用途。

背景技术

主要源于外伤以及较少地源于肿瘤的骨物质损失的重建是整形外科医生遇到的巨大困难之一。对于小尺寸缺损，从“窄的”假关节(骨折愈合的缺陷，此处的骨物质损失是存在的)到5-6cm的骨损失，是从髂嵴除去海绵状或皮质海绵状骨组织的自体移植的最常见的主题(黄金标准)。对于大尺寸缺陷(≥6cm)，则需要复杂得多的操作、血管化的骨转移或Masquelet技术。然而，可用的自体骨骼的质量有限，骨骼愈合仍然不确定，并且这些不同的技术主要导致在移除移植物的位置出现手术后并发症。

临床实践中可用的各种生物材料理论上可以避开自体移植的缺点。不幸的是，它们均不能与骨移植的结果竞争，并且它们均不能允许大尺寸物质损失的重建。

目前研究的大部分骨替代物将生物材料与经过数周的筛选和体外细胞培养后由骨髓获得的骨髓间质干细胞组合。该方法既复杂又昂贵，这限制了临床的益处。

L.Okazaki et al.，Clin.Oral Impl.Res.，16，2005，236-243描述了含有去矿物质骨粉末或凝结的血液的植入物。若干作者已研究了血液与合成生物材料的组合：J.Schmid et al.，Clin.Oral Impl.Res.1997：8：75-8描述了含有去矿物质牛骨粉末和血液的植入物。A.Chevrier et al.，Osteoarthritis and Cartilage(骨关节炎和软骨)(2007)，15，316-327描述了含有含壳聚糖的聚合物在磷酸甘油酯缓冲液中的溶液以及原位凝结的血液的植入物。B.Wallkamm et al.，Clin.Oral Imp.Res.，14，2003，734-742描述了含有血液和聚乳酸衍生物(Polyfibre或Polyfoam)的植入物。Yildérim M.et al.，Clin.Oral Impl.Res.，2000，11，217-219描述了含有牛磷灰石和静脉血的植入物。文献US 2008/0014279描述了由涂敷有聚合物凝胶的颗粒状物质组成的生物材料，其可以与任何种类的液体、尤其是血液混合，以形成糊，使用抹刀(spatula)或注射器将其施用在必须填充骨缺损之处。文献WO 02/068010描述了含有骨髓的复合材料，该材料包含生物可相容的多孔可植入基质以及凝结的物质，如骨髓、血液、血浆的凝结物。

然而，现有技术中描述的这些可植入材料均有缺点：

在与支持物(去矿物质骨或合成聚合物等)结合之前需要培养骨髓细胞的材料需要很长时间来使用并且需要在与植入物匹配之前数周从待治疗的个体采集骨髓，这使得操作和与之相关的风险倍增。

与支持物和非凝结的血液组合的生物材料不允许构建植入物。

尽管已提出了某些支持材料与凝结的血液的组合，得到的结果并不总是令人满意的，尤其是因为该方法不能制造出均质的生物材料。

到目前为止，源自支持物与凝结的或非凝结的血液的组合的这种材料已被用于骨愈合问题不太严重的上颌面外科手术中，但它们几乎没有或者根本没有被用于骨干骨骼的修复中。

在WO 02/068010中，所教导的方法在于使用由最小尺寸为至少1mm的颗粒形式的多孔去矿物质骨组成的支持材料，其与至少5mm的去矿物质皮质骨纤维组合，并与优选源自骨髓的凝结的物质组合。提出的所有实例包含骨髓细胞。

本发明克服了现有技术的缺点，尤其使能够由合成支持物(因此可以很容易地被制备成具有恒定的和均一的性质)以及凝结的血液获得可植入生物材料，而不需使用培养步骤，该材料具有优异的生物相容性，允许快速重建骨组织。本发明还允许制备在硬度和血管化方面具有优异性能的骨骼。此外，用于制备该生物材料的方法简单，容易进行，不需要对待治疗的个体进行多步操作，比现有技术的方法更廉价。

发明内容

本发明的生物材料为糊状，其至少包含颗粒形式的且与凝结的血液基本均匀地混合的双相磷酸钙。