[发明专利]作为肥大细胞类胰蛋白酶抑制剂的[4-(5-氨基甲基-2-氟苯基)-哌啶-1-基]-[7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基]-甲酮

说明书

技术领域

本发明涉及取代的吲哚苄胺化合物、它的制备、包含所述化合物的药物组合物、它的用途，以及其中间体。

背景技术

肥大细胞介导的发炎症状，尤其是哮喘，是一个日益引起关注的公共卫生问题。哮喘的特征往往是气管和支气管对于免疫特异性变应原和一般的化学或物理刺激逐渐产生高反应性，从而导致慢性炎症的发生。含IgE受体的白细胞，尤其是肥大细胞和嗜碱细胞，存在于支气管的上皮和下层平滑肌组织内。这些白细胞起初通过特异性吸入的抗原与IgE受体结合而被激活，然后释放出许多化学介体。例如，肥大细胞的脱粒导致蛋白聚糖、过氧化物酶、芳基硫酸酯酶B、胃促胰酶和类胰蛋白酶的释放，从而导致细支气管收缩。

类胰蛋白酶贮存于肥大细胞分泌粒中，是人类肥大细胞的主要蛋白酶。类胰蛋白酶与许多生物过程有关，包括舒血管的和扩支气管的神经肽的降解(Caughey et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.1988，244，133-137页；Franconi et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1988，248，947-951页；和Tam et al.，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，1990，3，27-32页)以及支气管对组胺的响应的调节(Sekizawaet al.，J.Clin.Invest.，1989，83，175-179页)。

因此，类胰蛋白酶抑制剂可用作抗炎剂(K Rice，P.A.Sprengler，关于药物发现和开发的目前见解(Current Opinion in Drug Discovery andDevelopment)，1999，2(5)，463-474页)，尤其是用于治疗慢性哮喘(M.Q.Zhang，H.Timmerman，Mediators Inflamm.，1997，112，311-317页)，也可用于治疗或预防变应性鼻炎(S.J.Wilson et al.，Clin.Exp.Allergy，1998，28，220-227页)、炎性肠病(S.C.Bischoff et al.，Histopathology，1996，28，1-13页)、银屑病(A.Naukkarinen et al.，Arch.Dermatol.Res.，1993，285，341-346页)、结膜炎(A.A.Irani et al.，J.Allergy Clin.Immunol.，1990，86，34-40页)、特应性皮炎(A.Jarvikallio et al.，Br.J.Dermatol.，1997，136，871-877页)、类风湿性关节炎(L.C Tetlow et al.，Ann.Rheum.Dis.，1998，54，549-555页)、骨关节炎(M.G.Buckley et al.，J.Pathol.，1998，186，67-74页)、痛风性关节炎、类风湿性脊椎炎和关节软骨破坏疾病。

此外，已发现类胰蛋白酶是成纤维细胞的有效促细胞分裂剂，表明它参与了哮喘和间质性肺病的肺纤维化(Ruoss et al.，J.Clin.Invest.，1991，88，493-499页)。

因此，类胰蛋白酶抑制剂可用于治疗或预防纤维化症状(J.A.Cairns和A.F.Walls，J.Clin.Invest.，1997，99，1313-1321页)，例如纤维化、硬皮症(sceleroderma)、肺纤维化、肝硬化、心肌纤维化、神经纤维瘤和肥厚性瘢痕。

另外，类胰蛋白酶抑制剂可用于治疗或预防心肌梗塞、中风、心绞痛(angina)和动脉粥样硬化斑块破裂的其它后果(M.Jeziorska et al.，J.Pathol.，1997，182，115-122页)。

还发现，类胰蛋白酶可激活前基质溶素，转而激活胶原酶，从而分别引发软骨和牙周连接组织的破坏。

因此，类胰蛋白酶抑制剂可用于治疗或预防关节炎、牙周病、糖尿病视网膜病变和肿瘤生长(W.J.Beil et al.，Exp.Hematol.，(1998)26，158-169页)。类胰蛋白酶抑制剂还可用于治疗过敏反应(L.B.Schwarz et al.，J.Clin.Invest.，1995，96，2702-2710页)、多发性硬化(M.Steinhoff et al.，Nat.Med.(N.Y.)，2000，6(2)，151-158页)、消化性溃疡和合胞体细胞病毒感染。