[发明专利]制备2-卤代-4-硝基咪唑及其中间体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备2-卤代-4-硝基咪唑及其中间体的方法。进一步地，本发明涉及一种1，4-二硝基咪唑的制备方法，该方法包括使4-硝基咪唑进行硝化反应的步骤。此外，本发明还涉及一种4-硝基咪唑的制备方法，该方法包括使咪唑进行硝化反应的步骤。

背景技术

2-卤代-4-硝基咪唑是一种用作广泛用于合成多种药物或农药的中间体的化合物。具体而言，其用作制备抗结核药的中间体。

需要开发高效且经济的方法来制备这些化合物。

非专利文献1披露了一种通过使乙酸中的4-硝基咪唑与硝酸反应而制备1，4-二硝基咪唑的方法。然后，通过二氯甲烷萃取1，4-二硝基咪唑。在该文献中没有披露关于如何制备2-卤代-4-硝基咪唑的任何内容。

非专利文献2披露了一种通过使冰乙酸中的硝基咪唑与发烟硝酸反应接着加入乙酸酐而合成1，4-二硝基咪唑的方法。然后，通过氯乙烯从所述溶液中萃取所制得的化合物。非专利文献2还披露了在120℃下加热1，4-二硝基咪唑而获得2，4-二硝基咪唑的步骤。在该文献中没有披露关于如何制备2-卤代-4-硝基咪唑的任何内容。

专利文献1披露了一种制备2，4-二硝基咪唑的方法。在第一步中，在乙酸酐的存在下，通过使冰乙酸中的4-硝基咪唑与硝酸反应而制得1，4-二硝基咪唑。然后，使所述化合物沉淀并过滤。在第二步中，通过在氯苯中加热1，4-二硝基咪唑而制得2，4-二硝基咪唑。计算所得产率，其相当低(63％)。

非专利文献3披露了通过1，4-二硝基咪唑的热异构化而制得2，4-二硝基咪唑的方法。该文献还披露了在回流下通过使2，4-二硝基咪唑分别与浓盐酸和浓氢溴酸反应而制得2-氯代-4-硝基咪唑和2-溴代-4-硝基咪唑的方法(涉及另一反应)。但是产率也相当低(2-氯代-4-硝基咪唑的产率为67％；2-溴代-4-硝基咪唑的产率为30％)。

专利文献2披露了一种制备2-氯代-4-硝基咪唑或2-溴代-4-硝基咪唑的方法，该方法包括以下步骤：使4-硝基咪唑进行碘化反应，然后还原所制得的化合物。

专利文献3披露了一种制备2-氯代-4-硝基咪唑的方法，该方法包括使1-烷氧基烷基-2-溴代-4-硝基咪唑与氯化氢反应的步骤。

2-氯代-4-硝基咪唑或2-溴代-4-硝基咪唑的常规制备方法通过使4-硝基咪唑(I)进行硝化反应而获得1，4-二硝基咪唑(II)，然后进行分离并干燥。在已知的合成方法中，随后，通过1，4-二硝基咪唑(II)的热重整而获得2，4-二硝基咪唑(III)，再进行分离并干燥，最后用盐酸或氢溴酸处理2，4-二硝基咪唑(III)，从而获得2-氯代-4-硝基咪唑(IV)或2-溴代-4-硝基咪唑(V)。

关于由4-硝基咪唑制备1，4-二硝基咪唑的方法、由1，4-二硝基咪唑制备2，4-二硝基咪唑的方法、由2，4-二硝基咪唑制备2-氯代-4-硝基咪唑或2-溴代-4-硝基咪唑的方法，在下述文献(专利文献1以及非专利文献3至5)中描述的制备方法都是已知的。

关于由4-硝基咪唑制备1，4-二硝基咪唑的方法，在非专利文献4中，将4-硝基咪唑加入乙酸中，并向其中逐滴加入比重为1.5的硝酸，然后加入乙酸酐而进行硝化反应。然后，使用二氯甲烷萃取所述反应溶液，使用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤二氯甲烷层，再在减压下蒸除二氯甲烷，从而以71.5％的产率制得1，4-二硝基咪唑。

在非专利文献5中，向冰乙酸中的4-硝基咪唑中逐滴加入100质量％的硝酸，向其中进一步逐滴加入乙酸酐而进行硝化反应，然后将所述反应溶液加到碎冰中，再通过进行过滤、洗涤和真空干燥而以52.1％的产率制得1，4-二硝基咪唑。

在专利文献4中，向溶于冰乙酸的4-硝基咪唑中逐滴加入98质量％的硝酸，向其中进一步逐滴加入乙酸酐而进行硝化反应，然后将所述反应溶液加到碎冰中，再通过进行过滤和干燥而以69.1％的产率制得1，4-二硝基咪唑。

另外，作为由1，4-二硝基咪唑制备2，4-二硝基咪唑的方法，在非专利文献5中，在115℃下、在氯苯中，使经分离和干燥的1，4-二硝基咪唑进行热重整反应，然后对所述溶液进行浓缩和结晶。随后，过滤出晶体并在60℃以下进行真空干燥，从而以87.5％的产率制得2，4-二硝基咪唑。

在非专利文献3中，用盐酸或氢溴酸使经分离和干燥的2，4-二硝基咪唑回流，以进行氯化反应或溴化反应，从而分别以67％和30％的产率制得2-氯代-4-硝基咪唑和2-溴代-4-硝基咪唑。