[发明专利]包含具有非常规生物活性的甘氨酰-tRNA合成酶的组合物和方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2008年9月9日提交的美国临时专利申请第61/095,548号和于2008年6月26日提交的美国临时专利申请第61/076,098号的优先权，将这些(两篇)临时申请的全部内容通过引用的方式并入本文。

关于序列表的陈述

以文本格式代替纸制版提供本申请相关的序列表，并且在此通过引用并入本说明书。包含序列表的文本文件命名为120161_408PC_SEQUENCE_LISTING.txt。该文本文件为22KB，创建于2009年6月26日，并且在提交本说明书同时，通过EFS-Web以电子方式提交了该文本文件。

发明背景

发明领域

本发明通常涉及甘氨酰-tRNA合成酶(GlyRS)多肽、包含该多肽的组合物、和使用该多肽的方法。

相关技术的描述

在翻译过程中，催化tRNA分子氨酰化的氨酰-tRNA合成酶对于遗传信息的解码是必不可少的。每个真核生物的tRNA合成酶都由核心酶和附加于该核心酶氨基末端或羧基末端的另外的结构域组成，所述核心酶与tRNA合成酶的原核生物对应部分密切相关。例如，人酪氨酰-tRNA合成酶(TyrRS)具有的羧基末端结构域不是原核生物和低等真核生物TyrRS分子的一部分。

已经证实，数种氨酰tRNA合成酶具有不同于其参与翻译的非常规功能。例如，小酪氨酰tRNA合成酶(mini-tyrosyl tRNA)(小TyrRS)，即对应于氨基酸残基1-364并且被多形核细胞弹性蛋白酶和纤维蛋白溶酶切割的TyrRS的N末端结构域，表现出在全长蛋白中未发现的非常规生物活性。在体外，小TyrRS表现出刺激嗜中性粒细胞活化和趋化作用、内皮细胞增殖和迁移，并且在鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)和小鼠基质胶分析中促进血管生成。小TyrRS具有ELR基序，所述ELR基序与诸如IL-8的CXC趋化因子相似，参与多种其趋化因子或血管生成活性。与其它包含ELR的细胞因子一样，该基序的突变抑制小TyrRS结合并刺激白细胞和血管生成。

此外，已经证实，TrpRS的截短形式具有抗血管生成的特性。在正常的人细胞中，可以检测到两种形式的TrpRS：由全长分子(氨基酸残基1-471)构成的主要形式和次要的截短形式。所述次要形式是通过前体mRNA的其它剪接使氨基末端结构域缺失而产生的并且被称为小TrpRS。已经确定，小TrpRS的氨基末端是位于全长TrpRS分子的位置48处的蛋氨酸残基。可选择地，可以通过蛋白质水解产生截短的TrpRS。例如，牛TrpRS在胰腺中高表达并被分泌进胰液中，由此产生截短的TrpRS分子。其它的研究表明，小TrpRS抑制VEGF诱导的细胞增殖和迁移(Wakasugiet al.，Proc.Natl.Acad.Sci.99：173-177(2002))。尤其是，鸡CAM分析表明，小TrpRS阻断VEGF的血管生成活性。相比之下，全长TrpRS不抑制血管生成。因此，移除前48个氨基酸残基可以暴露TrpRS的抗血管生成的活性。因此，与TyrRS一样，某些形式的TrpRS具有除tRNA的氨酰化之外的活性。

鉴于对于其他形式的TyrRS和TrpRS相关的非常规活性和治疗相关活性的这些发现，有必要鉴定其它氨酰tRNA合成酶蛋白的生物学相关的形式，从而开发出该蛋白家族的全部治疗潜能。因此，本发明满足这些需要并且提供其他相关的优势。

发明概述