[发明专利]三唑衍生物和它们用作烟碱乙酰胆碱受体调节剂的用途

说明书

技术领域

本发明涉及新三唑衍生物，发现所述衍生物是烟碱乙酰胆碱受体的调节剂。由于它们的药理学性质，本发明的化合物可以适用于治疗如下多种疾病或障碍：那些涉及中枢神经系统(CNS)和外周神经系统(PNS)的胆碱能系统的疾病或障碍、涉及平滑肌收缩的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、涉及神经变性的疾病或障碍、涉及炎症的疾病或障碍、疼痛和由于停止滥用化学物质导致的戒断症状。

背景技术

内源的胆碱能神经递质乙酰胆碱通过两种类型的胆碱能受体、毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)发挥其生物学作用。

烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)是五聚体配体门控型离子通道且广泛分布于中枢神经系统(CNS)和外周神经系统(PNS)。已在中神经元组织中鉴定了至少12个亚单位蛋白，即α2-α10和β2-β4。这些亚单元提供种类繁多的构成不同的受体亚型的同聚(homomeric)和异聚(heteromeric)组合。例如，在脑组织中负责高亲和力结合尼古丁的占主导地位的受体具有组分α4β2，尽管受体的另一个主要群体由同聚的α7组成。

nAChR在若干CNS障碍中发挥重要作用的发现引起了对这些膜蛋白和可以调节它们的功能的配体的注意。在多个水平不同亚型的存在使对该受体的生理学作用的理解变得复杂，但是同时增加了发现选择性化合物以改善该类受体的药理学特征和使其调节剂的可能的治疗用途更安全的成就。

WO 2005/090333描述了用作细胞因子的抑制剂的三唑基芳基苯甲酰胺的制备。WO 2007/025089描述了用作抗感染、抗增殖、抗炎症性和促运动药剂的大环内酯克拉霉素三唑糖苷的制备。WO2008/003770描述了用作抗肿瘤药的苯基三唑和相关的化合物的制备。但是，从未公开本发明的三唑衍生物。

发明概述

本发明致力于提供烟碱受体的调节剂，所述调节剂适用于涉及烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)的疾病或障碍的治疗。

由于它们的药理学性质，本发明的化合物可以适用于治疗如下多种疾病或障碍：涉及中枢神经系统(CNS)和外周神经系统(PNS)的胆碱能系统的疾病或障碍、涉及平滑肌收缩的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、涉及神经变性的疾病或障碍、涉及炎症的疾病或障碍、疼痛，和由于停止滥用化学物质(特别是尼古丁)导致的戒断症状和滥用倾向。

本发明的化合物也可以在多种诊断方法中用作诊断工具或监测试剂，特别是用于体内受体成像(神经成像)，且它们可以标记的或未标记的形式使用。

在其第一方面，本发明提供了式I的三唑衍生物

其立体异构体或立体异构体的混合物、其前药或药用可接受的加成盐，其中

A和B之一表示苯基、吡啶基或呋喃基基团，所述苯基、吡啶基和呋喃基基团可以任选地用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基和烷氧基；且

A和B中的另一个表示吡啶基或呋喃基基团，所述吡啶基和呋喃基可以任选地用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和硝基。

在第二方面，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的三唑衍生物或其药用可接受的加成盐，连同至少一种药用可接受的载体或稀释剂。

从另一个方面考虑，本发明涉及本发明的三唑衍生物或其药用可接受的加成盐用于制备用于治疗、预防或减轻哺乳动物，包括人的疾病、障碍或病况的药物组合物/药物的用途，所述疾病、障碍或病况对胆碱能受体的调节有应答。

仍在另一个方面，本发明提供了用于治疗、预防或减轻活动物体，包括人的疾病、障碍或病况的方法，所述障碍、疾病或病况对胆碱能受体的调节有应答，且所述方法包含下述步骤：给予这类有此需要的活动物体治疗有效量的本发明的三唑衍生物。

对于本领域的技术人员，根据下列发明详述和实施例，本发明的其它目的将是明显的。

发明详述

三唑衍生物

在其第一方面，本发明提供了式I的三唑衍生物

其立体异构体或立体异构体的混合物、其前药或药用可接受的加成盐，其中A和B之一表示苯基、吡啶基或呋喃基基团，所述苯基、吡啶基和呋喃基基团可以任选地用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基和烷氧基；且A和B中的另一个表示吡啶基或呋喃基基团，所述吡啶基和呋喃基可以任选地用取代基取代一次或多次，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和硝基。