[发明专利]1-(4-脲基苯甲酰基)哌嗪衍生物

说明书

本发明涉及1-(4-脲基苯甲酰基)哌嗪衍生物、含有它们的药物组合物和这些1-(4-脲基苯甲酰基)哌嗪衍生物在治疗动脉粥样硬化中的应用。

肝X受体(LXR)是在天然存在的氧化固醇结合后被激活、从而诱导靶基因转录的核受体家族。已经鉴别出了LXR的两个亚型(α和β)，且它们的配体-和DNA-结合域都表现出77％同源性。两个亚型在人类和啮齿动物之间是高度保守的，但是，它们的组织表达模式显著不同。LXRα的表达限于参与脂类代谢的组织，在肝中最高表达；在肾、脾、小肠和脂肪组织中也存在显著的水平。LXRβ的分布非常广泛，事实上已经在检查的每个组织中发现，包括肝和脑。LXRα和LXRβ都在巨噬细胞中表达。参见Costet等人，J.Biol.Chem 275：28240-28245(2000)。

尚未完全理解LXR受体的作用，但是，LXR被公认为肝和周边组织中脂类代谢的主要调节剂，和ATP-结合盒运载体A1(ABCA1)基因的关键诱导物(Venkateswaran等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.97：12097-12102(2000))。在人群体中，ABCA1基因的突变会导致高度致动脉粥样化的脂蛋白轮廓(Singaraja等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.23：1322-1332(2003))，它们在最严重的情况下，会造成丹吉尔病和有关的过早动脉粥样硬化(参见Bodzioch等人，Nat.Genet.22：347-351(1999)和Rust等人，Nat.Genet.22：352-355(1999))。这种罕见的遗传性病症的特征在于非常低水平的高密度脂蛋白(HDL)、胆固醇酯的巨噬细胞积累和显著增加的动脉粥样硬化病的风险(Brooks-Wilson等人，Nat.Genet.22：336-345(1999))。

证据已经证实，人巨噬细胞和小肠的肠细胞中ABCA1的上调，由LXR活化来介导(Costet等人，同上)。此外，还已经证实，LXR激动剂会促进胆固醇流出。参见Claudel等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.98：2610-2615(2001)。因此，LXR受体在巨噬细胞的胆固醇体内稳态中起关键作用，且晚期动脉粥样硬化斑块的局部环境内的抑制可能是该疾病的病理学的关键特征。

在最近几年中，已经在逐渐增加地报道了LXR激动剂在治疗动脉粥样硬化中的潜在效用。参见例如Levin等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.25：135-142(2005)。动脉粥样硬化是一种动脉疾病，其可以不造成症状地存在许多年。但是，晚期动脉粥样硬化斑块可以变得易于破裂，促进急性血栓形成和诸如心肌梗死(MI)和中风等临床事件。在动脉粥样硬化斑块破裂和随后的临床事件中涉及的主要细胞类型是巨噬细胞。

预期通过降低动脉的胆固醇负担(通过ABCA1的上调)，以产生更稳定的损害并从而减少临床事件，发生LXR激动剂在动脉粥样硬化中的功效的主要机理。另外，由于ABCA1在肝生成新生HDL中的作用，LXR激动剂可以增加循环HDL水平。由于炎症的抑制(Joseph等人，Nat.Med.9：213-219(2003))和对葡萄糖代谢的影响，LXR激动剂存在其它抗-动脉粥样硬化效应的潜力。参见Latiffe等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.100：5419-24(2003)。

仍然需要作为有效的LXR调节剂的化合物。

为此目的，本发明提供具有通式I的1-(4-脲基苯甲酰基)哌嗪衍生物

其中

R₁为(C_1-8)烷基，(C_3-8)环烷基或(C_3-8)环烷基(C_1-3)烷基，其每一个可以被羟基，氰基或卤素取代；

R₂表示1或2个任选的卤素；

R₃为(C_1-6)烷基，(C_3-6)环烷基或(C_3-6)环烷基(C_1-3)烷基，其每一个可以被一个或多个卤素取代；

A表示杂芳基环系统，包括1-3选自N，O和S的杂原子，该环系统：当X为C时，为5-或6-元的，并且当X为N时为5元的；n为1或2；或者其药学可接受的盐。