[发明专利]作为VEGF-2受体和蛋白酪氨酸激酶抑制剂的吡啶衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及新的VEGFR-2受体及蛋白酪氨酸激酶抑制剂；用于治疗的所述化合物；包含所述化合物的药物组合物；治疗疾病的方法，其包括对有此需要的患者施用有效量的所述化合物；及所述化合物用于制备药物的用途。

背景技术

本发明涉及可抑制血管生成，亦即可抑制新血管的产生或成熟的新化合物。据信所述化合物可有益于治疗多种疾病，诸如动脉粥样硬化、炎性病症(诸如皮炎、牛皮癣、红斑痤疮及类风湿性关节炎)、眼病(诸如糖尿病性视网膜病变及黄斑变性)以及癌症。

现已广泛认同阻断肿瘤周围的血管生成可为一种治疗癌症的可行方式，可能作为辅助治疗。这也在采用不同抑制方法的血管生成抑制剂的大量研发项目及临床试验中得到反映。有5种上市药物及30种以上的正在研发的活性剂旨在通过抑制VEGF/VEGFR信号转导来限制血管生成。

这种阻断血管生成的方式尤其为本发明所关注，本发明涉及VEGF受体抑制剂，最具体而言是VEGFR-2(KDR)受体抑制剂。索拉非尼(Sorafenib)与舒尼替尼(Sunitinib)于2006年投放市场且均靶向VEGFR-2。舒尼替尼分别以9nM及8nM的IC₅₀值抑制VEGFR-2及PDGFR-β。尽管索拉非尼的研发者已专注于改善其针对Raf-1激酶的活性，但其对于VEGFR-2亦呈现22nM的IC₅₀。Kiselyov等人已于Expert Opin.Investig.Drugs(2007)16(1)：83-107中评述处于临床试验中的这类抑制剂。

已进行大量研究来研究VEGF及其受体VEGF-R1及VEGF-R2在诸如红斑痤疮的皮肤病中的作用。红斑痤疮为一种主要影响颜面皮肤且以可见血管、颜面中央红斑及常见丘疹与脓疱为特征的常见慢性病症。该疾病的发病机制尚未完全了解，但Smith J R等人，[Br J Opthalmol2007；91：226-229]及Gomaa A H A等人[J Cutan Pathol 2007；34：748-753]已提出与VEGF相关，尤其在非结块性红斑痤疮的情况下。

亦有明确证据表明，血管生成因子(具体而言VEGF)的表达增强为增生性糖尿病性视网膜病变(PDR)的重要原因。在此病症及诸如早产儿视网膜病变、镰状细胞性视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、视网膜静脉阻塞及伊尔斯病(Eales disease)的其它病症中，视网膜前血管形成为失明的主要原因。新血管自内视网膜维管结构生长至玻璃状液中。此会因玻璃体出血和/或由于与新血管关联的纤维组织收缩所引起的牵引性视网膜剥离而导致视力丧失。最近，药物公司正研究药物标靶以用TG100801抑制血管生成路径，TG100801目前在治疗年龄相关性黄斑变性的临床试验中抑制VEGFR-2与Src激酶。Slevin等人于Expert Opin.Investig.Drugs(2008)17(9)：1301-1314中论述可治疗眼病的其它VEGF路径抑制剂。

WO 01/29009和WO 01/58899描述作为VEGF受体酪氨酸激酶和VEGF依赖性细胞增殖的抑制剂的吡啶衍生物。

WO 02/090346描述具有血管生成抑制活性、作为VEGF受体酪氨酸激酶的抑制剂的酞嗪衍生物。

WO 04/056806教导了作为蛋白质激酶抑制剂的2-(1-H-吲唑-6-基氨基)-苯甲酰胺化合物，其可用于治疗眼科疾病。

PCT公开WO 00/27819、WO 00/27820、WO 01/55114、WO 01/81311、WO 01/85671、WO 01/85691、WO 01/85715、WO 02/055501、WO02/066470、WO 02/090349、WO 02/090352、WO 03/000678、WO 02/068406、WO 03/040101和WO 03/040102都教导了包括通用结构A的化合物的邻氨基苯甲酸酰胺衍生物，其制备及其作为VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂用于治疗与VEGF依赖性细胞增殖相关的疾病的用途。

邻氨基苯甲酸酰胺衍生物用于其它治疗目的的用途先前已公开于例如US 3,409,688(止痛、消炎、抗溃疡)和EP 564,356(血管收缩素II拮抗剂)中。

PCT公开WO 02/06213和WO 99/01426教导了作为MEK抑制剂、包括通用结构B的化合物的经取代苯基氨基苯异羟肟酸衍生物，其药物组合物及其使用方法。