[发明专利]作为抗HIV剂的二酮稠合的吡咯并哌啶类和吡咯并哌嗪类

说明书

技术领域

本发明提供了具有药物和生物影响性质的化合物，其药物组合物和使用方法。特别地，本发明公开涉及二酮 稠合的吡咯并哌啶和吡咯并哌嗪衍生物，其具有独特地抗病毒活性。更特别地，本发明公开涉及可用于治疗HIV和AIDS的化合物。

发明背景

HIV-1(人免疫缺陷病毒 -1)感染仍然是一项主要医疗问题，在2007年年末全世界估计有4.5千万人受感染。HIV与AIDS(获得性免疫缺陷综合征)的病例数己迅速上升。在2005年，已报告大约5百万个新感染，而3 10万人死于AIDS。目前可用于治疗HIV的药物包括核苷反转录酶(RT)抑制剂，或经许可的单一丸剂组合：齐多夫定(或AZT或Retrovir?)、地丹诺辛(或VIDEX?)、司他夫定(或ZERIT?)、拉米夫定(或3TC或EPIVIR?)、扎西他宾(或DDC或HIVID?)、琥珀酸阿巴卡韦(或Ziagen?)、替诺福韦二索罗富马酸盐(或Viread?)、恩曲他滨(或FTC - Emtriva?)、COMBIVIR? (含有-3TC加AZT)、Trizivir? (含有阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定)、Epzicom (含有阿巴卡韦和拉米夫定)、Truvada? (含有Viread?和Emtriva?)；非核苷逆转录酶抑制剂：奈韦拉平 (或VIRAMUNE?)、地拉夫定 (或RESCRIPTOR?)和依法韦仑 (或SUSTIVA?)、Atripla (Truvada? + SUSTIVA?)和，以及拟肽蛋白酶抑制剂，或经许可的制剂：沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、那非那韦、安泼那韦、洛匹那韦、Kaletra? (洛匹那韦和利托那韦)、darunavir、atazanavir (Reyataz?)和替拉那韦 (Aptivus?)以及整合酶抑制剂例如raltegravir (Isentress)和进入抑制剂例如enfuvirtide (T-20) (Fuzeon?)和maraviroc (Selzentry)。

若单独使用，则各这些药物仅可暂时地抑制病毒复制。但是，当联合使用时，这些药物对病毒血症与疾病进展具有深远作用。事实上，在AIDS患者中，死亡率显著降低，最近已被记载为广泛应用组合疗法的结果。但是，尽管这些令人印象深刻的结果，30至50％的患者最终未能通过组合药物疗法。不足够的药物功效、不顺应性、经限制的组织穿透及在某些细胞类型内的专一药物限制(例如，大部份核苷类似物在休眠细胞中不能被磷酰基化)，均可构成敏感性病毒的不完全抑制。者，HIV-1的高复制速率及快速转换，与频繁并入的突变合并，会导致抗药性变异株的出现，及当亚最佳药物浓度存在时的治疗失败。因此，需要显示不同抗药性型式与有利的药物动力学，以及安全特性的新型的抗-HIV剂，以提供更多的治疗选择。经改进的HIV融合抑制剂与HIV进入共受体拮抗剂，是目前正被许多研究人员研究的新型的抗HIV剂种类的两种实例。

HIV连接抑制剂是抗病毒化合物的新亚类，它们结合HIV表面 糖蛋白gp120，并且干扰表面蛋白gp120与宿主细胞受体CD4之间的相互作用。因此，它们防止HIV连接到人CD4 T-细胞，并阻止HIV生命循环的第一阶段中的HIV复制。HIV连接抑制剂的性质已经努力改进，以获得具有最大程度的利用性与功效的化合物作为抗病毒剂。描述吲哚的公开，其中吲哚的代表结构如下文关于BMS-705所示，已被公开(抗病毒吲哚氧代乙酰基哌嗪衍生物)。

在文献中被称为BMS-806与BMS-043的两种其它化合物，已被描述于学术和专利领域中：

其性质在人类临床试验上的一些描述已公开于文献中。

应注意的是，在所有这三种结构中，存在哌嗪酰胺(在这三种结构中为哌嗪苯基酰胺)，且该基团直接连接至氧代乙酰基部份。氧代乙酰基被连接在BMS-705中的4-氟基吲哚的3-位置上，且连接至BMS-806与BMS-043中的被取代氮杂吲哚的3-位置上。

在为获得经改进抗-HIV化合物的努力中，本领域后来的公开描述了关于吲哚与氮杂吲哚的经改变的取代型式。这种努力的实例包括：(1)新型的被取代的吲哚氧代乙酸哌嗪衍生物，(2)被取代的哌嗪基氧代乙酰基吲哚衍生物，及(3)被取代的氮杂吲哚氧代乙酸哌嗪衍生物。

这些基团以其它杂芳族化合物或被取代的芳族化合物或双环烃类的置换也显示是可行的。实例包括：(1)吲哚、氮杂吲哚及相关杂环族氨基哌嗪衍生物；(2)双环4.4.0抗病毒衍生物；及(3)二氮杂吲哚衍生物。