[发明专利]具有脱模剂的奥曲肽植入物

说明书

相关申请

本申请要求2008年6月25日提交的美国临时申请号61/075625和2008年7月11日提交的美国临时申请61/080144的优先权。这些申请的每一个的全部内容在此通过引用并入。

背景技术

肢端肥大是在脑垂体产生过量生长激素(GH)时导致的激素疾患。其最普遍影响中年人并且可以导致严重疾病和过早死亡。一旦被诊断，肢端肥大对于大多数患者而言是可治疗的，但是因为其缓慢且经常阴性的发作，常常不能被正确诊断。肢端肥大最严重的健康后果是糖尿病、高血压和心血管疾病风险增加。肢端肥大患者还处于可发展成癌症的结肠息肉的增加的风险。当产生GH的肿瘤出现在儿童期时，产生的疾病被称为巨人症而非肢端肥大。长骨生长板的融合出现在青春期后，使得成人中过量GH产生的发育不导致身高增加。在生长板融合之前长期暴露于过量GH导致长骨生长增加和身高增加。

肢端肥大是由脑垂体长期过量产生生长激素(GH)所导致的。脑垂体是大脑底部的小腺体，产生几种重要的激素以控制机体功能，例如生长发育、生殖和代谢。GH是激素级联的部分，顾名思义，调节机体身体生长。该级联始于大脑中称为下丘脑的部分，下丘脑产生调节脑垂体的激素。这些之一，GH释放激素(GHRH)，刺激脑垂体产生GH。另一种下丘脑激素，促生长素抑制素，抑制GH产生和释放。垂体将GH分泌入血流导致在肝中产生称为胰岛素样生长因子1(IGF-1)的另一种激素。IGF-1是导致骨和机体其他组织生长的因子。IGF-1转而向垂体发信号以减少GH产生。机体中的GHRH、促生长素抑制素、GH和IGF-1水平受到彼此间的严格调控，并且它们的水平受到环境刺激的影响，所述环境刺激例如睡眠、运动、应激、食物摄取和血糖水平。如果脑垂体独立于正常调控机制而产生GH，IGF-1水平将升高，导致骨生长和器官肿大。过量GH还导致糖和脂质代谢的改变并可导致糖尿病。

在超过90的肢端肥大患者中，GH过量产生是由称为腺瘤的脑垂体良性肿瘤导致的。这些肿瘤产生过量GH，并且随着它们扩展而压迫周围脑组织，例如视神经。这种扩展导致头痛和视力障碍，这些是肢端肥大的常见症状。此外，周围正常脑垂体组织的压迫可以改变其他激素的产生，导致女性月经改变以及乳腺排出物和男性阳痿。

在一些患者中，肢端肥大不是由脑垂体肿瘤而是由胰腺、肺和肾上腺的肿瘤导致的。这些肿瘤导致过量的GH，因为它们产生GH本身，或者更普遍是因为它们产生GHRH，该激素刺激脑垂体产生GH。在这些患者中，过量GHRH可以在血液中被测量并证明肢端肥大的原因不是由于脑垂体缺陷。当这些非脑垂体肿瘤被手术去除后，GH水平下降，肢端肥大症状得到改善。

肢端肥大治疗方案包括使GH产生降至正常水平以缓解不断生长的脑垂体肿瘤施加给周围大脑区域的压力，保持正常的脑垂体功能，并逆转或缓解肢端肥大症状。治疗选择包括手术去除脑垂体肿瘤、药物疗法和放射疗法。

已经证明奥曲肽有效控制肢端肥大。GH水平通常在皮下注射奥曲肽后两小时内降低。奥曲肽导致大部分患者中GH和IGF-1水平的下降，并且最多60％患者中IGF-1水平正常化，表明生化缓解。大部分患者在开始奥曲肽疗法后不久注意到他们的肢端肥大症状的明显改善，所述症状包括头痛、关节痛和发汗。目前可用的奥曲肽为SandostatinDepot，其在重构后为含有醋酸奥曲肽的微球混悬液。SandostatinDepot是唯一被标明用于肢端肥大患者长期维持疗法的药物疗法。其还被标明用于长期治疗与代谢类癌瘤相关的腹泻和潮红发作以及与VIP分泌肿瘤相关的严重水泻。SandostatinDepot每四周通过肌内注射而施用，在滴定期之后。已经可以获得醋酸奥曲肽的立即释放制剂，注射液，其需要通过每天注射三次而被施用。在响应于不连续的奥曲肽注射时GH水平无显著下降的患者中，更频繁施用奥曲肽可以导致更大的临床响应。奥曲肽可以通过皮下泵连续施用至难治性肢端肥大患者以防止注射之间的GH反弹。

考虑到奥曲肽治疗肢端肥大的功效和控制释放治疗方法和奥曲肽制剂的缺乏，需要可以在一段时间以控制速率递送奥曲肽的制剂和递送方法，以避免不得不经受例如多周期注射的患者的并发症。还明显需要可在一段时间以控制速率递送奥曲肽的制剂和递送方法，以有效治疗其他疾患和病症和/或其相关症状，包括特征为GH和IGF-1水平增加或与GH和IGF-1水平增加相关的病症和疾患。

发明内容

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