[发明专利]用于制备苹果酸舒尼替尼晶体形式的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于制备苹果酸舒尼替尼(sunitinib malate)形式I的新方法、包含该多晶型物的药物组合物以及所述药物组合物的应用。

背景技术

苹果酸舒尼替尼由式(I)表示，其化学名为N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺2(S)-羟基丁二酸，其是一种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，靶向于并阻断多重选择(multiple selected)的受体酪氨酸激酶(RTK)的信号路徑。通过ATP结合位点的竞争性抑制，苹果酸舒尼替尼抑制一组密切相关的RTK的TK活性，其中所有的RTK涉及各种人类恶性肿瘤：血管内皮生长因子受体(VEGFR-1，-2，-3)、血小板源性生长因子受体(PDGF-R)，干细胞因子(KIT)、GSF-1R、Flt3、和RET。因此，苹果酸舒尼替尼可用于治疗癌症和肿瘤。目前市场上销售的苹果酸舒尼替尼用于治疗不可切除的和/或转移的恶性胃肠道间质瘤(GIST)和晚期和/或转移的肾细胞癌(MRCC)。

多晶型物是具有相同分子式的不同固体，但每一种多晶型物可具有不同的物理特性。因此，单一化合物可构成不同的多晶型物形式，其中每一种形式具有不同的且区别的物理特性，例如不同的溶解度曲线、不同的熔点温度和/或不同X射线衍射峰。每一种多晶型物的溶解度可以不同并因此确定是否存在活性药物成分(API)的多晶型物对于提供具有可预测溶解度曲线的药物组合物而言是很重要的。研究药物的所有固态形式，包括所有多晶型物形式是理想的。化合物的多晶型物形式可在实验室中通过X射线衍射光谱法和其他方法(如红外光谱法)来加以区分。此外，在药学领域，已知相同活性药物成分的多晶型物形式的特性对包含API的药物产品组合物的制造是有影响的。例如，API的溶解度、稳定性、流动性、易加工性和可压缩性以及药物产品的安全性和功效可依赖于晶体或多晶型物形式。

美国专利6573293中首先描述了苹果酸舒尼替尼。现有技术中也描述了合成舒尼替尼的方法。该现有技术还描述了舒尼替尼的L-苹果酸盐。

药用化合物的新多晶型物形式的发现提供了改善药物产品的性能特征的新机会。而且还加入了制剂研究人员(formulation scientist)可用于设计的物质，例如具有目标施放曲线或其他所需特性的药物的药物剂量形式。

苹果酸舒尼替尼的晶体多晶型物形式I和II和晶体的制备方法已在现有技术专利申请WO 03/016305中公开。在现有技术中，将L-苹果酸加入到舒尼替尼游离碱的甲醇溶液中，然后减压蒸发甲醇得到弱结晶橙色固体。将其他的溶剂乙腈加入到产物中得到浆料，加热该浆料然后冷却获得晶体形式I。对于本领域技术人员而言，这种方法显然是一种多步骤方法，因此使得其更加复杂。

除了发现药用化合物的新多晶型物形式之外，开发制备已知化合物和所述化合物的晶体形式的改进方法也是人们非常期望的。当涉及纯度改善或容易地制造所需化合物或晶体形式时，工艺改进是尤其期望的。

发明内容

本发明人已经开发了用于制备无水晶体苹果酸舒尼替尼形式I的方法，该方法克服了上文中所提到的不足。具体地，该方法较简单，通常采用较少种类和用量的溶剂，且通常会使得苹果酸舒尼替尼形式I的化学纯度高于99％，而无需增加所述方法的成本和复杂性的额外步骤。

因此，本发明的第一方面提供了制备苹果酸舒尼替尼形式I的方法，其包括如下步骤：

(i)将舒尼替尼和一种或多种溶剂混合；

(ii)向步骤(i)中得到的混合物中加入苹果酸；以及

(iii)从步骤(ii)的混合物中分离所得固体。

在一种实施方式中，步骤(i)中的舒尼替尼在一种或多种溶剂中形成浆料。优选该溶剂选自极性溶剂，如极特性子溶剂或极性非质子溶剂及它们的混合物。

合适的极特性子溶剂包括，例如醇、水、羧酸、胺及它们的混合物。优选的极特性子溶剂是醇，优选R¹OH，其中R¹选自可选取代的烷基、芳基或芳烷基。优选地，醇为一元醇。优选R¹是可选取代的C_1-8烷基，更优选R¹是可选取代的C_1-4烷基。优选该醇是甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、t-丁醇、1-戊醇、环戊醇、1-己醇、环己醇、1-庚醇、1-辛醇或它们的混合物。最优选该醇是甲醇。