[发明专利]取代的嘧啶衍生物的制备方法有效

申请号：	200980134933.7	申请日：	2009-06-29
公开（公告）号：	CN102137672A	公开（公告）日：	2011-07-27
发明（设计）人：	S·切斯科-肯恰恩;陈宏峰;J·S·格林;N·S·马尼;C·M·马普斯;D·C·帕尔默;D·J·皮佩尔;K·L·索尔吉;肖童	申请（专利权）人：	詹森药业有限公司
主分类号：	A61K31/497	分类号：	A61K31/497
代理公司：	中国专利代理(香港)有限公司 72001	代理人：	李进;艾尼瓦尔
地址：	比利时***	国省代码：	比利时;BE
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摘要：
搜索关键词：	取代嘧啶衍生物制备方法
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【说明书】：

技术领域

本发明涉及制备可在组胺H₄受体调节剂的合成中用作中间体的取代嘧啶衍生物的新方法，以及涉及H₄调节剂合成中的新中间体。

发明内容

本发明涉及用于制备式(I)化合物或其可药用盐的方法

其中

L¹是CN；

R^c选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CF₃、环丙基和环丁基；

R⁶为氢；

R⁸选自氢和C_1-4烷基；

Z选自N和CH；

n为1或2；

R⁹、R¹⁰和R¹¹各自独立地选自氢和C_1-4烷基；

该方法包括：

使式(V)化合物(其中PG¹和PG²各自独立地为氮保护基团)与式(VI)化合物(其中LG¹为离去基团)在第一有机溶剂中反应，并且当LG¹为-OH时，使其在存在偶联剂体系的情况下反应，以产生相应的式(VII)化合物；

使所述式(VII)化合物去保护，以产生相应的式(VIII)化合物；以及

使式(VIII)化合物与式(IX)化合物在第二有机溶剂中反应，以产生相应的式(I)化合物，其中X选自-N(R²⁰)₂和-OR²¹；其中R²⁰基团可以彼此相同或不同，这样每个R²⁰与另一个R²⁰独立地选择，并且这种选择由C_1-4烷基取代基构成(简单地说，每个R²⁰独立地选自C_1-4烷基)；或者这两个R²⁰基团与它们键合的氮原子合在一起形成选自哌啶基、吡咯烷基和吗啉基的饱和环结构；并且其中R²¹选自C_1-4烷基和苄基。

在一个实施例中，本发明涉及用于制备式(I-S)化合物的方法

所述方法包括：

使式(V)化合物(其中PG¹和PG²各自独立地为氮保护基团)与式(VI-S)化合物(其中LG¹为离去基团)在第一有机溶剂中反应，并且当LG¹为-OH时，使其在存在偶联剂体系的情况下反应，以产生相应的式(VII-S)化合物；

使所述式(VII-S)化合物去保护，以产生相应的式(VIII-S)化合物；以及

使式(VIII-S)化合物与式(IX-S)化合物在第二有机溶剂中反应，以产生相应的式(I-S)化合物，其中X选自-N(R²⁰)₂和-OR²¹；其中R²⁰基团可以彼此相同或不同，这样每个R²⁰与另一个R²⁰独立地选择，并且这种选择由C_1-4烷基取代基构成(简单地说，每个R²⁰独立地选自C_1-4烷基)；或者这两个R²⁰基团与它们键合的氮原子合在一起形成选自哌啶基、吡咯烷基和吗啉基的饱和环结构；并且其中R²¹选自C_1-4烷基和苄基。