[发明专利]加巴喷丁酯盐及其制备方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求保护以下美国临时专利申请序号的权益：提交于2008年7月2日的61/133,948；提交于2008年7月7日的61/134,255；提交于2008年7月8日的61/134,354；提交于2008年9月3日的61/190,966；以及提交于2008年10月16日的61/196,433，所有上述申请通过引起其整体结合于本文中。

发明领域

本发明涉及加巴喷丁酯盐、其制备以及其在制备加巴喷丁酯中的用途。

发明背景

加巴喷丁(GBP)，1-(氨甲基)环己烷乙酸由下式描述：

GBP为白色至灰白色的结晶固体，pKa1为3.7而pKa2为10.7。GBP由Pfizer以商标名出售。

GBP用于治疗脑疾病例如癫痫。在痛觉缺失的动物模型中，GBP防止异常性疼痛(响应正常无害刺激的疼痛相关行为)和痛觉过敏(对疼痛刺激的过度反应)。GBP还减少外周炎症之后的疼痛相关反应。设计以检测抗惊厥药活性的动物测试系统证实GBP与其它市售抗惊厥药一样能防止癫痫发作。

加巴喷丁酯(GBPE)，1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]-氨甲基}-1-环己烷乙酸，为GBP的转运前药(Transported Prodrug)并且由下式描述：

GBPE被设计以改进已知在GBP中的某些生物利用度缺陷。GBPE被设计成被沿着整条肠道表达的高容量转运蛋白所识别，使得其适用于结肠吸收的缓释制剂。在吸收后，GBPE迅速转化为GBP。

GBPE及其制备方法描述于美国专利号6,818,787(对应于PCT公开号2002/100347″WO′347″)；7,232,924和7,227,028中。美国公开申请号US 2005/0154057描述了GBPE的晶形。

美国专利号6,818,787还描述了GBPE的药学上可接受盐(尤其是GBPE-Na)、GBPE的水合物和溶剂化物以及使用水和0.5N NaHCO₃制备GBPE-Na的方法.

存在不同晶形(多晶型)为某些分子和分子复合物的特性。单种分子可产生具有不同物理性质如熔点、X射线衍射图像、红外线吸收指纹和NMR谱的各种固体。多晶型物在物理性质上的差异是由在本体固体(bulk solid)中的相邻分子(复合物)的取向和分子间相互作用所致。

因此，多晶型物为不同的固体，其与多晶型物家族中的其它形式相比，分子式相同但有利和/或不利的物理性质不同。药物多晶型物最重要的物理性质之一是其在水溶液中的溶解度，这可影响药物的生物利用度。

这些实用的物理特性受晶胞中分子的构象和取向所影响，晶胞限定物质的具体多晶型。多晶型可产生与无定形物或另一种多晶型不同的热行为。热行为在实验室中通过诸如毛细管熔点法、热重量分析法(TGA)和差示扫描量热法(DSC)等技术测定，并且可用于从其它多晶型中区分某些多晶型。特定多晶型还可产生不同分光性质，其可通过粉末X射线晶体学、固态¹³C NMR光谱测定法和红外光谱测定法检测。

GBPE药学上可接受盐的新多晶型的发现为通过制备GBPE药学上可接受盐的多晶型物来改进活性药物成分(API)的性能提供新的机会，所述多晶型物具有改进的特性，例如流动性和溶解度。因此，本领域对GBPE药学上可接受盐的多晶型存在需要。

本领域对GBPE的其它盐以及其在结晶过程中的应用存在需要。

发明简述

在一个实施方案中，本发明包括选自以下的GBPE盐：GBPE-Ca盐、GBPE-Ba盐、GBPE-Mg盐和GBPE-Cu盐。

在另一个实施方案中，本发明包括选自以下的GBPE固体盐：GBPE-Ca、GBPE-Ba、GBPE-Mg和GBPE-Cu。

在又一个实施方案中，本发明包括选自以下的无定形GBPE盐：GBPE-Ca、GBPE-Ba、GBPE-Mg和GBPE-Cu。

在一个实施方案中，本发明包括选自以下的分离的GBPE盐：GBPE-Ca、GBPE-Ba、GBPE-Mg和GBPE-Cu。

在另一个实施方案中，本发明包括选自以下的纯GBPE盐：GBPE-Ca、GBPE-Ba、GBPE-Mg和GBPE-Cu。