[发明专利]合成取代的异喹啉的方法

说明书

相关申请的交叉参照

本申请要求于2008年9月4日提交的美国临时申请系列号61/094,088的权益。

本公开一般涉及一种合成任选取代的1-氯-4-甲氧基异喹啉的方法。本公开也涉及在该方法中有用的中间体。

C型肝炎病毒(HCV)为主要的人类病原体，全世界估计有一亿七千万人(约为被人类免疫缺陷病毒1型感染数的五倍)受到感染。大部分这样的HCV感染个体发展成严重的进行性肝病(包括肝硬化及肝细胞癌)。

目前，最有效的HCV治疗采用合并α-干扰素和利巴韦林(ribavirin)，在40％患者中产生了持续功效。最近临床结果证明作为单一疗法，聚乙二醇化α-干扰素比未改性的α-干扰素优越。然而，即使采用包括聚乙二醇化α-干扰素及利巴韦林的联合的实验性治疗方案，大部分患者无法持续减少病毒负荷。因此，有开发有效治疗HCV感染的疗法的明确且尚未满足的需求。

化合物(II)为制备化合物(III)的中间体，其已证明具有抗C型肝炎活性。

就大规模生产的目的而言，需要高产率地合成化合物(II)及有关类似物的，该合成为既有效且具经济效益。

发明内容

在第一个方面，本公开提供一种制备式(I)化合物的方法：

(I)，

该方法包括：

(a)在甲醇及高价(hypervalent)碘氧化剂存在下，用无水酸处理式(A)化合物；

(A)，

其中

n为0、1、2、3或4；和

各R¹独立地选自烷氧基、烷基、氨基、芳基、氰基、卤代、卤代烷氧基、巯基和硝基；和

(b)用氯化剂处理步骤(a)的化合物。

在第一个方面的第一个实施方案中，n为1；和R¹为卤代。

在第一个方面的第二个实施方案中，步骤(a)的酸为甲磺酸。

在第三个实施方案中，高价碘氧化剂选自苯基碘二乙酸盐(phenyliodine diacetate)、双(4-甲苯磺酸根合(methylbenzenesulfonato)-KO)苯基碘、双(2，2-二甲基丙酸根合-KO)苯基碘、苯基双(三氯乙酸根合-O)碘、双(苯甲酸根合-KO)苯基碘、苯基双(2，2，2，-三氟乙酸根合-KO)碘和二氯碘苯。在第四个实施方案中，高价碘氧化剂为苯基碘二乙酸盐。

在第一个方面的第五个实施方案中，步骤(b)的氯化剂选自POCl₃及PCl₅。在第六个实施方案中，所述氯化剂为POCl₃。

在第一个方面的第七个实施方案中，该方法还包括一种制备式(A)化合物的方法：

(A)，

该方法包括：

(a)用草酰氯和氢氧化铵处理式(B)化合物；

(B)，

(b)用N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇处理步骤(a)的产物；和

(c)用碱处理步骤(b)的产物。

在第八个实施方案中，n为1；和R¹为卤代。

在第九个实施方案中，步骤(c)的碱选自叔丁醇钾、叔戊醇钾(potassium tert-amylate)和六甲基二甲硅烷基氨化钾(potassiumhexamethyldisilazide)。在第八个实施方案中，该碱为叔戊醇钾。

在第一个方面的第十个实施方案中，制备化合物(A)的方法为连续法。

在第二个方面，本公开提供一种制备式(I)化合物的方法：

(I)，

其中

n为0、1、2、3或4；和

各R¹独立地选自烷氧基、烷基、氨基、芳基、氰基、卤代、卤代烷氧基、巯基和硝基；

该方法包括：

(a)在钯催化系统存在下，用正丁基乙烯醚处理式(C)化合物；

(C)，

(b)在水存在下，用强酸处理步骤(a)的产物；

(c)用溴化剂处理步骤(b)的产物以提供式(D)化合物

(D)；

(d)在相转移催化剂存在下，用二甲酰胺(diformylamide)处理式(D)化合物，然后用甲醇处理所得混合物以提供式(E)化合物

(E)；

(e)使式(E)化合物经受甲氧基化或甲基化条件以形成式(F)化合物

(F)；和