[发明专利]作为激酶抑制剂的2-[1H-苯并咪唑-2(3H)亚基]-2-(嘧啶-2-基)乙酰胺和2-[苯并噻唑-2(3H)亚基]-2-(嘧啶-2-基)乙酰胺

说明书

技术领域

本发明涉及2-[1H-苯并咪唑-2(3H)亚基]-2-(嘧啶-2-基)乙酰胺和2-[苯并噻唑-2(3H)-亚基]-2-(嘧啶-2-基)乙酰胺、它们的盐、包含这些化合物的药物组合物以及它们作为激酶抑制剂和在癌症治疗中的用途。

背景技术

如Mortlock等人在“Progress in the Development of Selective Inhibitors of Aurora Kinases”，Curr.Topics Med.Chem.2005，5，199-213中，以及Carvajal等人在“Aurora Kinases：New Targets for Cancer Therapy”，Clin.Cancer Res.2006，12，6869-6875中所讨论，极光激酶家族(Aurora family of kinases)与有丝分裂的调控有关。三种人极光激酶中的两种-极光激酶A和极光激酶B常常过表达于人肿瘤中，而极光激酶A基因自身在许多肿瘤中被扩增。因此人们对用于治疗实体恶性肿瘤(例如，结直肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌和膀胱癌)和血液恶性肿瘤(例如，急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性粒细胞白血病(CML)、何杰金淋巴瘤和非何杰金淋巴瘤以及骨髓增生异常综合症)，作为抗癌化合物的极光激酶抑制剂的开发显示出极大兴趣。许多化合物已进入临床试验，包括Vertex和默克的VX-680/MK-0457，其已进入II期临床试验但现已中断并在开发中被后期研发的化合物VX-689(MK-5108)取代；Astex的AT9283；阿斯利康的AZD-1152；Entremed的ENMD-2076和ENMD-981693；Millennium的MLN-8054和MLN-8237；Nerviano的PHA-739358；Rigel的R763；Sunesis的SNS-314；以及其他化合物。

如Ferrera和Kerbel在“Angiogenesis as a therapeutic target”，Nature 2005，438，967-974中，以及更近期的Ellis和Hicklin在“VEGF-targeted therapy：mechanisms of anti-tumour activity”，Nature Rev.Cancer 2008，8，579-591中所讨论，通过靶向VEGF-A及其受体达到血管生成抑制被认为是非常有希望的癌症治疗策略。两种VEGFR2激酶抑制剂舒尼替尼(辉瑞的)和索拉非尼(拜耳/Onyx的)已在美国获得批准用于肾癌的治疗，而舒尼替尼还被批准用于胃肠道癌的治疗。许多其他抑制VEGFR2激酶的化合物已进入后期开发阶段用以治疗实体恶性肿瘤(例如乳腺癌、卵巢癌、肺癌和结直肠癌)和血液恶性肿瘤，这些化合物例如GSK的帕唑帕尼、诺华的瓦他拉尼碱、辉瑞的阿西替尼、阿斯利康的凡德他尼以及其他化合物。而且，尽管贝伐单抗(Genentech的)不是VEGFR2激酶抑制剂而是抗-VEGF的抗体，但是也可用于脑癌，这表明正如在所有其他实体肿瘤中一样，也可能发现VEGFR2激酶抑制剂在脑癌中的用途。

许多这些化合物，不论是第2段提及的极光激酶抑制剂或第3段提及的VEGFR抑制剂，均不是所述激酶的特异抑制剂，而是所述激酶的选择性抑制剂，它们也作用于其他的激酶。例如，索拉非尼和舒尼替尼还对Raf激酶和其他激酶具有显著的活性，据报道Cyclacel的CYC116抑制极光激酶A、B和C、VEGFR2激酶和Flt3，IC₅₀均低于100nM。

期望开发可作为抗癌药物，为强效极光激酶抑制剂并且还可抑制VEGFR2激酶的化合物。

发明内容

第一方面，本发明是式A的化合物：

及其盐，

其中：

X是NH或S；

m是0、1、2或3；

n是0、1、2、3或4；