[发明专利]可用作ORL-1受体调节剂的5-*唑烷-2-酮取代的1,3,8-三氮杂螺[4,5]癸-4-酮衍生物

说明书

相关专利申请的交叉引用

本申请要求2008年9月19日提交的美国临时申请No.61/098,364申请案的权利。藉此将上述相关专利申请的全部公开内容以引用方式并入本文以用于所有目的。

技术领域

本发明涉及可用于治疗由ORL-1受体介导的疾病和病症的新型的5-唑烷-2-酮取代的1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮衍生物。本发明还涉及制备所述衍生物的方法、包含所述衍生物的药物组合物和治疗由ORL-1受体介导的疾病和病症的方法。

背景技术

ORL-1(孤独阿片受体)G蛋白偶联受体也称伤害感受肽受体(OP-4)，首次报道于1994年，是基于其与经典的δ-阿片受体(OP-1)、μ-阿片受体(OP-3)和κ-阿片受体(OP-2)的同源性而被发现的。ORL-1G-蛋白偶联受体与阿片配体结合的亲和力不强。ORL-1的氨基酸序列总体上与阿片受体有47％同一性，在跨膜结构域中有64％同一性(Nature，1995，377，532)。

ORL-1的内源配体称为伤害感受肽，为一种高度碱性的17个氨基酸的肽，1995年从组织提取物分离得到。它同时被命名为伤害感受肽和孤肽FQ(OFQ)，前一命名是因为它当被注射到小鼠大脑中时增加了对疼痛的敏感性，后一命名是因为在该肽的N末端和C末端上分别侧接有末端苯丙氨酸(F)残基和谷氨酰胺(Q)残基(PCT Publication，WO97/07212)。

伤害感受肽结合至ORL-1受体引起cAMP合成抑制、电压门控钙离子通道抑制和钾传导激活。体内伤害感受肽会产生多种药理学作用，这些药理学作用有时会抵消阿片样物质的药理学作用，包括痛觉过敏和对吗啡诱导的痛觉丧失的抑制。缺少伤害感受肽受体的突变型小鼠在学习和记忆方面有很好的表现。这些突变型小鼠对痛性刺激也有正常的反应。

ORL-1受体在整个人体内广泛分布/表达，包括在脑和脊髓内。在脊髓内，ORL-1受体在后角和前角两者中均存在，且在后角浅层内已发现了前体mRNA，伤害性感受器的初级传入神经终止于后角浅层。因此，ORL-1在脊髓中的伤害感受肽传递中具有重要作用。最近的研究证实了这一点，在这些研究中，伤害感受肽当通过脑室内注射给予时，诱导了痛觉过敏和降低了运动活力(Brit.J.Pharmacol.2000，129，1261)。

2000年3月28日公布的美国专利6,043,366公开了可用于治疗涉及孤肽FQ受体的疾病的1，3，8，-三氮杂螺(4，5)癸-4-酮衍生物及其制备方法。

仍需要可用于治疗由ORL-1受体介导的疾病和病症的ORL-1受体小分子调节剂，以改善认知或记忆力和使情绪稳定，所述疾病和病症例如焦虑症、抑郁症、恐慌症、痴呆症、躁狂症、双相性精神障碍、物质滥用、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂症、癫痫症、高血压、肥胖症、进食障碍、瘾癖、糖尿病、心律失常、肠易激综合征、节段性回肠炎、尿失禁、肾上腺疾病、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力不集中多动症(ADHD)、阿尔兹海默病(Bignan GC，Connolly PJ，Middleton SA，Recent advances towards the discovery of ORL-1 receptor agonists and antagonists(ORL-1受体激动剂和拮抗剂的发现的最新进展)，Expert Opinion on Therapeutic Patents，2005，15(4)，357-388)。

发明内容

本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐：

其中

R¹选自H、C_1-4烷基、-C_1-4烷基-OH和-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基；

R²选自芳基，其中芳基任选被一个或多个独立选自卤素、羟基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基取代；

m为0-1的整数；

R³选自环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基和杂芳基；其中芳基或杂芳基任选被一个或多个(优选一个至两个、更优选一个)独立选自卤素、羟基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基取代；

以及它们的对映体、非对映体、酯、前药、溶剂化物和可药用盐。