[发明专利]丙型肝炎病毒抑制剂

说明书

对相关申请的交叉参考

本申请要求2008年9月29日提交的美国临时专利申请61/100,896的权益。

技术领域

本发明大体涉及抗病毒化合物，更具体涉及对由丙型肝炎病毒(HCV)编码的NS3蛋白酶(本申请也称作“丝氨酸蛋白酶”)的功能进行抑制的化合物、包含所述化合物的组合物及对NS3蛋白酶的功能进行抑制的方法。

背景技术

HCV是主要的人类病原体，其在世界范围内感染约一亿七千万人-大致是1型人类免疫缺陷病毒感染数量的5倍。这些HCV感染个体中相当大的部分发展成严重的进行性肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌。

目前，最有效的HCV疗法使用α-干扰素和利巴韦林的组合，其在40％的患者中产生持续的效果。最新的临床结果证明，作为单一疗法，PEG化的α-干扰素优于未修饰的α-干扰素。然而，即使就涉及PEG化α-干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案而言，相当多的患者也没有出现病毒载量的持续减少。因此，就开发用于治疗HCV感染的有效疗法而言，存在明显和迫切的需要。

HCV是正链RNA病毒。基于对所推断氨基酸序列进行的比较和5’-非翻译区的广泛相似性，已经将HCV归类为黄病毒科(Flaviviridae family)中独立的属。黄病毒科的所有成员都具有包封的病毒体(enveloped virion)，其含有的正链RNA基因组通过翻译单一的连续的可读框而编码所有已知的病毒专属性蛋白质。

在整个HCV基因组的核苷酸序列和所编码的氨基酸序列中发现了相当程度的异质性。已经表征了至少6种主要的基因型，且已经描述了多于50种的亚型。HCV的主要基因型在世界范围内的分布是不同的，且HCV遗传异质性的临床重要性仍然是难以确定的，尽管对基因型对发病和治疗的可能影响进行了大量的研究。

单链HCV RNA基因组的长度为约9500个核苷酸，且具有单一的可读框(ORF)，其编码由约3000个氨基酸组成的单一的大的多蛋白。在被感染的细胞中，这种多蛋白在多个位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，从而产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋白酶的影响。认为第一种病毒蛋白酶在NS2-NS3接合处进行裂解；第二种病毒蛋白酶是包含在NS3的N-端区域内的丝氨酸蛋白酶，且介导NS3下游的所有随后裂解，既在NS3-NS4A裂解位点以顺式进行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点以反式进行裂解。NS4A蛋白似乎具有多种功能，其充当NS3蛋白酶的辅因子，且可能有助于NS3及其它病毒复制酶组分的膜定位。NS3蛋白与NS4A形成复合物，这是在所有位点进行高效多蛋白加工从而促进蛋白质水解所必须的。NS3蛋白还显示出三磷酸核苷酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B是依赖于RNA的RNA聚合酶，在HCV的复制中涉及所述酶。

发明内容

本发明提供了可对NS3蛋白酶(例如与NS4A蛋白酶组合)的功能进行抑制的肽化合物。此外，本发明描述了对患者进行联合治疗，其中可有效抑制HCV NS3蛋白酶的本发明化合物可与具有抗HCV活性的额外化合物一起给药。

在第一个方面，本发明提供了式(I)的化合物或其药用盐：

其中

R¹选自羟基和-NHSO₂R⁵；

R²选自氢、烯基、烷基和环烷基，其中所述烯基、烷基和环烷基各自任选被1、2、3或4个卤素取代；

R³为苯基，所述苯基被额外的苯基或杂环基取代，其中所述额外的苯基和杂环基可任选地进一步被1、2、3、4或5个独立地选自下述的取代基取代：烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和羟基；

R⁴选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、环烷基氧基羰基、卤代烷氧基羰基、卤代烷基、卤代烷基羰基、卤代烷基磺酰基、(NR^aR^b)羰基和(NR^aR^b)磺酰基，其中所述环烷基氧基羰基的环烷基部分任选地被1、2或3个卤代烷基取代；

R⁵选自烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环基和-NR^aR^b；其中所述烷基和环烷基各自任选地被一个选自下述的基团取代：烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氰基、氰基烷基和卤代烷氧基；