[发明专利]亲脂性或两亲性治疗剂在纳米乳剂中的包囊

说明书

本发明涉及特别适用于递送亲脂性或两亲性治疗剂的纳米乳剂类型的组合物、其制备方法和将其用于治疗和诊断疾病、特别是癌症的方法。

背景技术

纳米药物构成了融合纳米技术和药物产生的新领域并且目前是用于研发有效靶向疗法、特别是肿瘤学的最富有希望的途径之一。

就此而言，荷载治疗剂的纳米粒构成通过促成靶向癌组织、被动和/或主动靶向克服药物、特别是抗癌药的低选择性的理想解决方案，并且这是减少严重副作用的方式。

为了治疗和成像应用，已经测试了大量纳米粒，既有无机物(例如半导体、二氧化硅或氧化物)，又有有机物(天然或合成聚合物、脂质体、纳米球、纳米囊、微球)。

已经发现聚合物纳米粒具有特别与有机溶剂残留物相关的潜在细胞毒性和大规模生产难以再现和贮存期限问题。脂质体在稳定性和亲脂性化合物包囊度方面受限并且其生产方法复杂。

作为聚合物纳米粒的可替代选择，自从1990以来注意力集中于脂质纳米粒，其包含更通常地基于可生物降解的甘油三酯类的脂质芯，其被聚合物壳包围。生物相容性脂质的选择及其不使用溶剂生产的可能性使得显著降低其毒性成为可能(Muller，R.H.，Eur J PharmBiopharm 2000，50，161-177；Mehnert，W.等人，Advanced DrugDelivery Reviews 2001，47，165-196)。更常见的是，它们由固体脂质颗粒组成(SLN，“固体脂质纳米粒”的简称)，其中脂质芯在室温下是固体。它们还可以由乳剂组成，其中纳米粒由分散于水溶液并且被表面活性剂稳定的脂质相形成。

然而，SLN的技术仍然不能控制生长且存在胶凝意外的趋向和无法预料的动态多晶态转变。此外，SLN具有有限的被掺入固体脂质晶体结构的能力(Mehnert，W.等人，Advanced Drug Delivery Reviews2001，47，165-196；Westesen，K.等人International Journal ofPharmaceutics 1997，151，3545；Westesen，K.等人，Journal ofControlled Release 1997，48，223-236)。

文件WO 01/64328描述了由液体或半固体芯组成的脂质纳米胶囊，所述液体或半固体芯上包围有固体壳，其具有几个纳米的厚度，可以包囊活性药物成分。通过热法得到纳米胶囊，其中油性和水性成分的混合物在形成乳剂的相转变温度(PIT)周围进行温度循环(60-85℃)。然后通过加入冷水将得到的微乳剂猝灭。

该方法需要特殊设备，以便检测乳剂的倒相并且由于达到高温而与许多治疗剂不相容。此外，固体表面壳形成使得随后的生物靶向配体的锚定复杂化。此外，猝灭要求添加大量冷水(3-10倍稀释)，且由此明显降低了纳米胶囊的收率。此外，脂肪酸甘油三酯类的化学性质对相转移温度具有显著性影响，从而限制了其选择。

文件US 2006/0292186描述了用于给予难溶于水的活性成分(例如紫杉醇)的无水自动纳米乳化制剂。这些制剂包含高比例的泰洛沙泊和TPGS即合成聚合物表面活性剂。

文件WO 2008/042841描述了包含阴离子型磷脂的紫杉醇乳剂的预浓缩物。由于分散于水相，所以该制剂形成水包油型乳剂，其中液滴携带负电荷。然而，这些乳剂不稳定，由此必须恰好在给药前制备。

此外，Tarr等人(1987)在Pharm.Res.4：162-165中报道紫杉醇在英脱利匹特中的制剂，即胃肠外应用的乳剂，但紫杉醇在大豆油中的低溶解度(0.3mg/ml)使得这种赋形剂不适合。

光敏剂类型的治疗剂的有效给药还构成光动力疗法中的重要挑战，这是治疗各种癌症的富有希望的技术。该技术的原理基于将光敏剂导入肿瘤组织并且借助于适合波长的光辐射将该治疗剂转换成高度细胞毒性的化合物。推断光敏剂的细胞毒性效应是因光辐射后形成单态氧所致。

这种方法的选择依赖于光敏剂相对于健康组织选择性地蓄积在肿瘤组织内，且更具体地是蓄积在实际的肿瘤细胞内。目前，活性剂全身注射后的低肿瘤选择性对患者而言产生了至少6-8周的延长期限的皮肤光敏度。

用于光敏剂的完美给药系统由此还构成了用于研发光动力疗法的重要挑战。

文件WO 00/28971描述了用于包含纳米乳剂的5-氨基酮戊酸(5-ALA)局部给药的制剂，其用于光疗法和诊断。