[发明专利]包含噻托铵的可吸入颗粒

说明书

本发明涉及包含用稳定剂稳定化的无定形形式噻托铵(tiotropium)的可吸入颗粒，并且涉及任选与一种或多种粗赋形剂混合的上述颗粒。本发明还涉及包含它们的药物组合物，涉及制备它们的方法，并且涉及它们在治疗哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)中的用途。

背景技术

噻托溴铵(tiotropium bromide)是具有高度有效抗胆碱能效果的毒蕈碱的受体拮抗剂，用作长效活性的支气管扩张药。其首先公开于欧洲专利申请EP 418716和具有下述化学结构：

噻托溴铵用于治疗呼吸系统疾病，尤其是慢性阻塞性肺疾病(COPD)和哮喘。

该产品的不同盐(氯化物，溴化物，碘化物，等)及其不同晶型是已知的。

为了治疗呼吸系统疾病比如哮喘或COPD，通过吸入给予活性物质是有用的。与其它吸入剂相比，干燥粉末吸入剂(DPI)在标称计量给药范围(单次吸入能够给予活性物质的量)方面提供灵活性，这使得其作为给药手段特别有意义。从而，使用待用DPI给予的含有活性物质的可吸入粉末特别重要。

为了能够进入肺中，活性化合物必须是可吸入的；也即，其必须以尺寸约1至10μm的颗粒存在。如果适宜地选择、控制并执行过程条件，则能够例如通过微粒化、自适宜溶剂受控沉淀或通过喷雾干燥获得该尺寸的超细颗粒。

传统地，干燥粉末已被配制为与粗载体颗粒、一般是乳糖共混的微粒化药物。与粗载体颗粒共混的微粒化噻托铵干燥粉末配制剂也已描述于现有技术中。例如，EP 1292281公开包括微粒化的制备过程，包含赋形剂的数个混合步骤。然而，微粒化是难以重现的方法并受原料轻微变化的高度影响。此外，所述组合物，包括Boehringer Ingelheim的上市药物已被证实显示在分散性和细颗粒级分方面表现不佳。另外，由于需要长时间和多个共混步骤，其制备过程显示难以获得噻托铵、细载体和粗载体的均质混合物。在其它实例中，EP1508330公开胶囊，其含有与可接受的赋形剂混合的噻托铵，优选含有结晶的噻托溴铵一水合物。然而，稳定剂与无定形噻托铵颗粒机械地混合，这意味着稳定剂与无定形噻托铵之间不存在直接接触。

因此，需要改善噻托铵的可吸入干燥粉末组合物，其避免现有技术配制剂的缺点并显示涉及粉末混合物均匀性、粉末流动性和/或粉末分散和空气动力学特性的改善。

发明概要

发明人已发现用稳定剂稳定化的无水无定形形式噻托溴形成的可吸入粉末组合物显示高度均匀性和分散特性的轻微波动。这些因素关键地确保活性物质的可吸入部分以恒定量可重现地释放并且变化尽可能地小。如实施例中所显示，通过使用适当的干燥粉末吸入剂，本发明组合物也具有改善的流动特性、高分散性和增多的细颗粒级分(FPF)。

另外，与需要精确和繁复的过程条件来获得所希望形式的含晶型可吸入颗粒的制备有所不同，由于为无定形形式本发明的可吸入颗粒能够通过简单和快速过程获得。

因此，本发明的第一方面是指可吸入颗粒，其包含用稳定剂尤其是糖衍生物稳定化的无水无定形形式噻托铵。可吸入颗粒可以包含基质，其中噻托铵以分子状态相互密切分散，或者无定形噻托铵分散在稳定剂表面，也即稳定剂颗粒被无定形噻托铵的薄层包覆。

在显示特别高效力的药物比如噻托铵中，在各单次给药中仅需要少量活性物质来实现所希望的治疗效果。作为结果，必须用一种或多种药理学无活性物质(适宜的赋形剂)稀释活性物质以便获得可流动的粉末。稀释必须使得自粉末吸入剂应用的量准确地含有所希望的剂量。这些药理学无活性的赋形剂不仅用作稀释剂，而且由于其向粉末组合物提供良好流动性特性的能力也促进混合过程。

一种用来增强粉末流动性的途径涉及使用一种或多种粗赋形剂。用作载体的上述粗赋形剂必须具有使得它们不可吸入的颗粒尺寸，原因是超细颗粒倾向于显示强粘着性和内聚性，其又导致不良的流动特性和粉末团聚。因此，有利的是将本发明可吸入颗粒与具有平均颗粒尺寸15至250μm的一种或多种粗赋形剂混合。

因此，本发明又一方面是指可吸入颗粒，其包含用稳定剂尤其是糖衍生物稳定化的无定形形式噻托铵，其中将颗粒与具有平均颗粒尺寸15至250μm的一种或多种粗赋形剂混合。这些颗粒在本文中也称为与一种或多种粗赋形剂混合的颗粒。

已发现本发明用稳定剂稳定化的无定形形式噻托铵也允许通过仅用细成分获得具有可接受的流动性的干燥粉末配制剂。正如下文所详细解释，这能够通过以适宜干燥方法起始自适当稀释度的噻托铵和稳定剂的溶液制备可吸入颗粒来实现。因此，在不需要用任意粗赋形剂的上述情况中不需要混合步骤。