[发明专利]某些犬尿氨酸-3-单加氧酶抑制剂、药物组合物以及使用方法

说明书

本申请要求2008年8月4日提交的美国临时申请61/086,090的优先权，该申请并入本文作为参考。

本申请提供某些犬尿氨酸-3-单加氧酶抑制剂、其药物组合物以及它们的使用方法。

犬尿氨酸-3-单加氧酶(KMO)是在色氨酸降解路径中催化犬尿氨酸转化为3-羟基犬尿氨酸(3-HK)的酶，其是神经毒素喹啉酸(QUIN)的前体。因此，起KMO抑制剂作用的化合物是极其令人感兴趣的，因为它们可阻断向QUIN的代谢同时又可增加神经保护代谢物犬尿喹啉酸(KYNA)的生成。

KMO抑制剂已经被建议用作治疗神经变性疾病的治疗剂，所述神经变性疾病例如亨廷顿病、阿尔茨海默病、由获得性免疫缺陷综合征(AIDS)引起的痴呆、梗塞性痴呆(infarctual dementia)、脑缺血、脑缺氧、帕金森病、癫痫、头创伤和脊髓创伤(head and spinal cord injury)、肌萎缩侧索硬化、青光眼视网膜病、脑感染或者脑炎症。仍然需要可作为有效的KMO的抑制剂并可用于治疗神经变性障碍的化合物。

本申请提供至少一种化学物质，其选自式I化合物以及其可药用盐和其前药，

式I

其中：

X和Y独立地选自CH和N，条件是X和Y中至少一个是N；

R₁选自芳基和杂芳基，所述芳基和杂芳基各自取代有1、2或3个选自下面的基团：卤素、任选取代的低级烷基、低级烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、以及羟基；

L选自-C(O)O-、-C(O)N(R₃)-、-N(R₃)C(O)-、-N(R₃)S(O)₂-、以及-S(O)₂N(R₃)-；

R₂选自氢、任选取代的低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基，条件是当L为-N(R₃)S(O)₂-时R₂不是氢；

R₃选自氢和低级烷基；或者

R₂和R₃与任何居间原子一起形成任选取代的杂环烷基环；

R₄选自氢和任选取代的低级烷基；以及

R₅选自氢和氟，

条件是式I化合物不为

N-(1-羟基-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)-6-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲酰胺；

3-氯-2-甲基-N-(6-苯基嘧啶-4-基)苯磺酰胺；

4-甲氧基-N-(6-苯基嘧啶-4-基)苯甲酰胺；

N-(6-苯基嘧啶-4-基)苯甲酰胺；

6-苯基嘧啶-4-羧酸；

6-苯基嘧啶-4-羧酸甲酯；

6-苯基嘧啶-4-羧酸乙酯；

6-苯基嘧啶-4-甲酰胺；

N-甲基-6-苯基嘧啶-4-甲酰胺；或者

N，N-二甲基-6-苯基嘧啶-4-甲酰胺。

本申请还提供包含至少一种本文所述的化学物质和至少一种可药用赋形剂的药物组合物。

本申请还提供包装的药物组合物，其包括至少一种本文所述的药物组合物和用于使用该组合物治疗患有犬尿氨酸-3-单加氧酶活性介导的病症或者障碍的对象的说明书。

本申请还提供在需要治疗的对象中治疗犬尿氨酸-3-单加氧酶活性介导的病症或者障碍的方法，该方法包括给药所述对象治疗有效量的至少一种本文所述的化学物质。

本说明书中所使用的下面的词、短语和符号通常意在具有如下所述的含义，除非其所用于的上下文中有相反说明。下面的缩写和术语在通篇中具有如下指出的含义：

不介于两个字母或者符号之间的破折号(″-″)用于表示取代基的连接点。例如，-CONH₂是经碳原子进行连接。