[发明专利]IAP抑制剂

说明书

优先权要求

本申请要求2008年8月2日提交的美国临时申请61/085,844的优先权，将其内容引入本申请作为参考。

技术领域

本发明涉及可用于在哺乳动物中进行治疗和/或预防的有机化合物，且具体涉及可用于治疗癌症的IAP蛋白抑制剂。

背景技术

细胞凋亡(apoptosis)或程序性细胞死亡(programmed cell death)是遗传和生物化学调节的机理，其在无脊椎动物(invertebrate)及脊椎动物(vertebrate)的发育和稳态中起重要作用。已经将导致未成熟细胞死亡的细胞凋亡异常与各种发育障碍(developmental disorder)联系起来。已经将引起细胞死亡不足的细胞凋亡缺乏(deficiency in apoptosis)与癌症和慢性病毒感染联系起来(Thompson et al.，(1995)Science 267，1456-1462)。

细胞凋亡中的一种关键效应分子(effectormolecule)是胱天蛋白酶(caspase)(含有半胱氨酸的天冬氨酸特异性蛋白酶)。胱天蛋白酶是强蛋白酶，其在天冬氨酸残基后进行断裂，且一旦被活化就消化来自细胞内的活细胞蛋白质(vital cell protein)。因为胱天蛋白酶是如此强的蛋白酶，所以对该家族蛋白质的紧密控制对于预防未成熟细胞死亡而言是必需的。一般而言，胱天蛋白酶被合成为主要无活性酶原(largely inactive zymogen)，所述酶原需要蛋白酶解加工(proteolytic processing)以便具有活性。该蛋白酶解加工仅是对胱天蛋白酶进行调节的途径中的一种。第二种机理是通过与胱天蛋白酶结合并对胱天蛋白酶进行抑制的一类蛋白质来进行的。

抑制胱天蛋白酶的一类分子是细胞凋亡抑制剂(Inhibitor of Apoptosis，IAP)。IAP由于它们的代替P35蛋白(一种抗细胞凋亡基因)的功能能力而最初在杆状病毒(baculovirus)中发现(Crook et al.(1993)J Virology 67，2168-2174)。已经就生物(从果蝇(Drosophila)到人类)描述了IAP。不考虑IAP的起源，IAP在结构上包含一至三个杆状病毒IAP重复(Baculovirus IAPrepeat，BIR)结构域，所述结构域中的大多数还具有羧基末端RING指基序(RING finger motif)。BIR结构域本身是具有约70个残基的与锌结合的结构域，其包含4个α螺旋和3个β链(beta strand)及与锌离子配位的半胱氨酸和组氨酸残基(Hinds et al.，(1999)Nat.Struct.Biol.6，648-651)。该结构域是BIR结构域，其被认为通过抑制胱天蛋白酶由此抑制细胞凋亡从而产生抗细胞凋亡作用。举例而言，与人X染色体关联的IAP(XIAP)抑制胱天蛋白酶3、胱天蛋白酶7和Apaf-1-细胞色素C介导的胱天蛋白酶9活化(Deveraux et al.，(1998)EMBO J.17，2215-2223)。胱天蛋白酶3和7被XIAP的BIR2结构域抑制，而XIAP的BIR3结构域负责对胱天蛋白酶9活性进行抑制。XIAP在大多数成人组织和胎儿组织中普遍表达(Liston et al，Nature，1996，379(6563)：349)，且在NCI 60细胞系名单中的多种肿瘤细胞系中过表达(Fong et al，Genomics，2000，70：113；Tamm et al，Clin.Cancer Res.2000，6(5)：1796)。已经证明XIAP在肿瘤细胞中的过表达提供了对抗各种促细胞凋亡刺激物(pro-apoptotic stimuli)的保护且促进对化学治疗的耐受(LaCasse et al，Oncogene，1998，17(25)：3247)。与此一致的是，对于患有急性骨髓性白血病(acute myelogenous leukemia)的患者而言已经证明了在XIAP蛋白水平和存活之间的强相关(Tamm et al，supra)。已经显示不论是在体外还是在体内，由反义寡核苷酸引起的XIAP表达下调都使肿瘤细胞对宽范围的促细胞凋亡剂(pro-apoptotic agent)所诱导的死亡敏感(Sasaki et al，Cancer Res.，2000，60(20)：5659；Lin et al，Biochem J.，2001，353：299；Hu et al，Clin.Cancer Res.，2003，9(7)：2826)。也已经证明Smac/DIABLO衍生的肽使多种不同的肿瘤细胞系对各种促细胞凋亡药(pro-apoptotic drug)所诱导的细胞凋亡敏感(Arnt et al，J.Biol.Chem.，2002，277(46)：44236；Fulda et al，Nature Med.，2002，8(8)：808；Guo et al，Blood，2002，99(9)：3419；Vucic et al，J.Biol.Chem.，2002，277(14)：12275；Yang et al，Cancer Res.，2003，63(4)：831)。