[发明专利]吡唑基-嘧啶衍生物及其作为钾通道调节剂的应用

说明书

技术领域

本发明涉及新的吡唑基-嘧啶衍生物及其作为钾通道调节剂的应用。本发明还涉及用于治疗或缓解与钾通道活性相关的疾病或障碍的药物组合物。

背景技术

离子通道为跨膜蛋白，它们催化无机离子转运通过细胞膜。离子通道参予动作电位，突触传递，激素分泌，肌肉收缩的发生和定时等各种过程。

所有的哺乳动物细胞均在其细胞膜中表达钾(K⁺)通道并且这些通道在调节膜电位中起主导作用。在神经和肌肉细胞中，它们调节动作电位频率和形式，神经递质释放和支气管和血管舒张程度。

从分子观点来看，K⁺通道代表最大和最多样性的离子通道群。概括而言，可以将它们分成5个大的亚族：电压活化的K⁺通道(K_v)，长QT相关K⁺通道(KvLQT)，内向整流通道(inward rectifiers)(K_IR)，双孔K⁺通道(K_TP)和钙活化K⁺通道(K_ca)。

后面的族，即Ca²⁺-活化K⁺通道由三种充分确定的亚型组成：SK通道，IK通道和BK通道。SK，IK和BK意旨单通道电导(小，中等和大电导K通道)。SK，IK和BK通道在例如电压-和钙-敏感性，药理学，分布和功能方面展示出差异。

SK通道存在于许多中枢神经元和神经节中，其中其主要功能是在一个或几个动作电位后超极化神经细胞，以便防止长串致癫痫活性发生。SK通道还存在于几种周围细胞中，包括骨骼肌，腺细胞，肝细胞和T-淋巴细胞。不清楚SK通道在正常骨骼肌中的重要性，但其数量在去神经肌肉中显著增加，并且具有肌强直性肌营养不良的患者肌肉中的大量SK通道提示在疾病发病机制中的作用。

研究表明K+通道可以为治疗许多疾病的治疗靶标，包括哮喘，囊性纤维化，慢性阻塞性肺病和鼻漏，惊厥，血管性痉挛，冠状动脉痉挛，肾病，多囊性肾病，膀胱痉挛，膀胱过度活动症，尿失禁，膀胱流出道梗阻，间质性膀胱炎，肠易激综合征，胃肠功能紊乱，分泌性腹泻，局部缺血，脑缺血，缺血性心脏病，心绞痛，冠心病，外伤性脑损伤，帕金森病，运动障碍，精神病，焦虑，抑郁症，痴呆，记忆和注意缺陷，阿尔茨海默病，痛经，发作性睡眠，雷诺病(Reynaud’s disease)，间歇性跛行，斯耶格伦综合征，偏头痛，疼痛，心律失常，高血压，失神发作，肌强直性肌营养不良，口腔干燥症，II型糖尿病，高胰岛素血症，早产，脱发，癌症和免疫抑制。

发明概述

本发明的目的在于提供能够调节SK通道或SK通道亚型的新的吡唑基-嘧啶化合物。

在一个方面中，本发明提供式(I)的化合物

任意的其立体异构体或任意的其立体异构体的混合物或其药学可接受的盐，其中R¹、R²、R³和R⁴如下所述。

在另一个方面中，本发明提供包含有效量的本发明化合物的药物组合物。

在其他方面中，本发明涉及本发明的衍生物在制备治疗或缓解与钾通道活性相关的疾病或障碍的药物中的应用，并且涉及治疗或缓解对钾通道调节有应答的障碍或病症的方法。

发明详述

在一个方面中，本发明提供式(I)的化合物

任意的其立体异构体或任意的其立体异构体的混合物或其药学可接受的盐，其中

R¹表示苯基或茚满基，所述苯基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷氧基、氰基、硝基和氨基；且

R²、R³和R⁴彼此独立地表示氢、烷基、羟基-烷基、烯基、炔基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷氧基、氰基、硝基或氨基。