[发明专利]用于预测初次不利事件的生物标志物

权利要求书

1.一种用于在健康对象中预测发生不利事件的风险或鉴定具有发生不利事件的提高风险的健康对象的方法，所述方法包含：

·测定从所述对象获得的样品中肾上腺髓质素原或其至少12个氨基酸的片段的水平；以及

·使用所述肾上腺髓质素原或其片段的水平预测初次不利事件或由其推断发生初次不利事件的风险，其中对象是健康的。

2.权利要求1的方法，其中所述不利事件是冠状血管或心血管事件。

3.权利要求1或2的方法，其中对象是具有低负荷传统风险因子的对象，所述传统风险因子选自：吸烟、糖尿病、高脂血症、高血压、高体重指数、男性、抗高血压治疗和年龄。

4.权利要求1到3的方法，其中测定肾上腺髓质素原或其片段的水平并将其用作单一标志物。

5.权利要求1到3的方法，其中对象中初次不利事件的预测或具有发生初次不利事件的提高风险的对象的鉴定，通过附加地测定和使用至少一种其他标志物的水平来改进，所述其他标志物选自：CRP、LpLA2、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C和包括ANP、proANP、NT-proANP、MR-proANP、BNP、proBNP、NT-proBNP的A型与B型利尿钠肽及其前体和片段、甘油三酯、HDL胆固醇或其亚组分、LDL胆固醇或其亚组分、GDF 15、ST2、降钙素原及其片段、血管加压素原及其包括和肽素、血管加压素和神经垂体激素运载蛋白的片段、内皮素原-1及其包括CT-proET-1、NT-proET-1、大内皮素-1和内皮素-1的片段。

6.权利要求5的方法，其中只测定并使用下列标志物的水平：proBNP或其具有至少12个氨基酸的片段或前体、CRP、LpLA2与肾上腺髓质素原或其片段的组合。

7.权利要求6的方法，其中在对象中预测初次心血管事件或鉴定具有发生初次心血管事件的提高风险的对象。

8.权利要求5的方法，其中只测定并使用下列标志物的水平：proBNP或其具有至少12个氨基酸的片段或前体，与肾上腺髓质素原或其至少12个氨基酸的片段的组合。

9.权利要求8的方法，其中在对象中预测初次冠状血管事件或鉴定具有发生初次冠状血管事件的提高风险的对象。

10.权利要求1到9的方法，其中附加地测定选自下列的至少一种临床参数：年龄、性别、收缩压、舒张压、抗高血压治疗、体重指数、糖尿病的存在、当前吸烟。

11.前述权利要求任一项的用于在对象中预测发生不利事件的风险或鉴定具有发生不利事件的提高风险的对象的方法，其中肾上腺髓质素原或其片段的水平单独或与其他可用于预后的实验室或临床参数联合使用，通过可以选自下列可选方案的方法用来预测对象发生不利事件的风险：

与“健康”或“表观健康”对象群体中全部预定样品中的肾上腺髓质素原或其片段的水平的中位数进行比较，

与“健康”或“表观健康”对象群体中全部预定样品中的肾上腺髓质素原或其片段的水平的分位数进行比较，

根据Cox比例风险分析或使用风险指数计算例如NRJ(净重新分类指数)或IDI(综合鉴别指数)进行计算。

12.前述权利要求任一项的方法，其中使用诊断测定方法测量MR-proADM的水平，所述诊断测定方法包含一个或多个针对位于Pre-pro-ADM的第45-92位氨基酸中的一个或多个表位的捕获探针。

13.MR-proADM测定方法在对象中预测不利事件或鉴定具有发生不利事件的提高风险的对象中的应用，所述测定方法具有低于0.3nmol/L和/或低于健康对象群体的中位数的检测极限，以及在正常范围内＜30％CV的测定间精确度。

14.针对肾上腺髓质素原或其片段的捕获探针在对象中预测不利事件或鉴定具有发生不利事件的提高风险的对象中的应用。

15.权利要求14的应用，其中捕获探针针对位于Pre-pro-ADM的第45-92位氨基酸中的一个或多个表位。